成吉思汗大怒，于1219年年初，親率20萬精銳鐵騎西征，翻越阿爾泰山，抵達額爾齊斯河畔度夏。二太子察合臺鋪橋筑路，大軍穿越果子溝、伊犁河草原。全真道人丘處機應(yīng)詔拜謁身在阿富汗雪山行營的成吉思汗，走的就是成吉思汗行軍舊道，他的弟子李志常在《長春真人西游記》中詳細記載了西行途中的所見所聞。丘處機途中寫了一首長詩，其中有幾句夸贊蒙古遠征軍在果子溝鑿山架橋：

前年軍興二太子，

修道架橋徹溪水。

今年吾道欲西行，

車馬喧闐復(fù)經(jīng)此。

年逾七旬的丘處機沿著天山北麓，經(jīng)今吉木薩爾北庭故城、輪臺、昌八剌，渡過瑪納斯河，經(jīng)賽里木湖，穿越果子溝，進入“水草盈秀，天氣似春”的伊犁河流域，來到西遼名城阿力麻里，可謂一路艱險。

成吉思汗兵分四路，同時全線出擊，進攻花剌子模。蒙古鐵騎勢不可當(dāng)，橫掃花剌子模，國王摩訶末望風(fēng)而逃。蒙古四路大軍在花剌子模都城撒馬爾罕（今烏茲別克斯坦）城下會師，經(jīng)過6天苦戰(zhàn)，攻克撒馬爾罕城，進行了血腥殘忍的大屠殺。中亞各國無不臣服，蒙古國疆域空前遼闊。

大蒙古國以西域為補給站和跳板踏上征服世界的征途，史學(xué)家說“其大約占據(jù)了世界上三分之二的開化地區(qū)”。蒙古鐵騎所到之處，生靈涂炭，尸橫遍野，很多名城毀于戰(zhàn)火。成吉思汗西征打通了東西方經(jīng)濟文化交流之路，對世界歷史的發(fā)展產(chǎn)生了不可估量的影響。

成吉思汗死后，他的孫子輩又進行了兩次西征，建立了蒙古四大汗國，為日后蒙古統(tǒng)治集團的分裂和戰(zhàn)亂埋下禍根。察合臺汗國統(tǒng)轄“西遼故地”，從高昌畏兀兒邊地到河中的草原地區(qū)，牙庭設(shè)在伊犁河畔的忽牙思（今鞏乃斯）；窩闊臺汗國包括阿爾泰山、額爾齊斯河西直到額敏河一帶，原屬乃蠻舊地，建牙庭于葉密立。

1271年，元朝建立，元世祖忽必烈更改蒙古舊制，采行漢法，實行中央集權(quán)制，堅持游牧生活和祖宗習(xí)俗的三大汗國窩闊臺、察合臺和欽察后裔結(jié)成反元同盟，蒙古黃金家族內(nèi)戰(zhàn)全面爆發(fā)。忽必烈憑借著漢地雄厚的財力和人力資源，一舉擊潰叛亂聯(lián)軍，命皇子北平王那木罕統(tǒng)兵鎮(zhèn)守阿力麻里，統(tǒng)轄伊犁地區(qū)。元軍數(shù)次大敗窩闊臺汗國、察合臺汗國聯(lián)軍，嚴重削弱了兩系汗國的實力，迫于無奈兩系汗國遣使元朝罷兵議和，承認元朝的宗主國地位。元朝先后設(shè)曲先塔林都元帥府、北庭都元帥府，分統(tǒng)天山南北軍務(wù)。

元朝末年，疲于應(yīng)付各地農(nóng)民起義的朝廷無暇顧及西域，默許了察合臺汗國在西域和中亞的迅猛擴張，其管轄區(qū)域東起流沙，西逾蔥嶺，囊括今新疆全境及中亞諸國。后來，察合臺汗國分裂為東西兩大汗國，西部政權(quán)為帖木兒汗國，東部政權(quán)為東察合臺汗國，西域絕大部分地區(qū)歸屬東察合臺汗國。

東察合臺汗國興起之時，元朝滅亡，朱元璋稱帝，創(chuàng)建大明王朝。東察合臺汗國與明朝一直保持著良好的關(guān)系，數(shù)次派遣使者向明朝進貢，明朝對其可汗也多有賜彰。東察合臺汗國征伐不斷，紛爭四起，分裂衰落在所難免。

生活在欽察草原的牧民不堪白帳汗國統(tǒng)治者阿布勒海爾汗的殘暴剝削，克烈和扎尼別克率眾遷徙到楚河流域，受到察合臺后王也先不花汗的歡迎，哈薩克族在楚河、塔拉斯河流域形成，逐漸成為伊犁草原的重要民族。

明朝中葉，東察合臺汗國被葉爾羌汗國取代。明朝末年，漠西衛(wèi)拉特蒙古崛起，這是一個由堅持蒙古傳統(tǒng)的眾多部落組成的松散聯(lián)合體，以準噶爾部、和碩特部、杜爾伯特部和土爾扈特部為主，史書稱衛(wèi)拉特四部。游牧于伊犁河流域的準噶爾部逐漸發(fā)展壯大，驅(qū)逐或征服了其他各部，占據(jù)了天山以北地區(qū)。