對于霍爾斯特德來說，此次穿梭于柏林、哈雷、蘇黎世、倫敦和維也納之間的旋風(fēng)之旅，是一場知識的洗禮。當(dāng)他于80年代初回到紐約工作時，李斯特的石炭酸噴劑、沃弗爾對癌癥外科的早期嘗試、比爾羅特神奇的腹部手術(shù)……這些旅途中見識的理念在他的內(nèi)心不斷翻滾，深受鼓舞與啟發(fā)。他忘我地投身于工作中，奔波在羅斯福醫(yī)院（Roosevelt Hospital）、哥倫比亞大學(xué)內(nèi)科與外科學(xué)院、貝爾維尤醫(yī)院、錢伯斯醫(yī)院（Chambers Hospital）等各大醫(yī)院之間，為病人進(jìn)行手術(shù)。霍爾斯特德為人大膽、富有創(chuàng)造力、個性果斷，對自己的技術(shù)信心滿滿。1882年，他在餐桌上為他的母親移除感染的膽囊，成功地完成了美國歷史上首例膽囊移除手術(shù)。接著他又因姐姐產(chǎn)后大出血，被匆忙喚來診治，他將自己的血液輸入姐姐體內(nèi)，救了她的命。（那時候他對血液配型毫無概念，不過幸運的是姐弟兩人的血型完全匹配。） 1884年，在其紐約的事業(yè)正處于黃金時期的霍爾斯特德讀到了一篇有關(guān)新型手術(shù)麻醉劑——可卡因的論文。當(dāng)年在哈雷?？寺脑\所中，他曾看到德國醫(yī)生做手術(shù)時使用過這種藥物；它便宜好用、易于配量，是外科麻醉中的“快餐”。這激起了霍爾斯特德的實驗好奇心，他開始為自己注射這種藥物，為的是在麻醉病人以實施大手術(shù)之前，親身檢測藥效。他發(fā)現(xiàn)可卡因所產(chǎn)生的效用，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止是暫時的麻痹而已；它還增強了霍爾斯特德不知疲倦的本能，助長了他原本就狂熱的活力。正如一個觀察者所說，霍爾斯特德的頭腦變得“越來越清晰、不知疲倦，不想也不能入睡” ?；魻査固氐滤坪跽鞣怂鳛榉踩怂械娜秉c——對睡眠的需求、精力疲憊和虛無幻滅。他焦躁興奮的人格終于找到了完美的藥理配方。

在接下來的五年里，盡管霍爾斯特德對可卡因的依賴程度越陷越深，但作為一名青年才俊，他在紐約的醫(yī)療事業(yè)仍然如日中天。他以無與倫比的克己和自律盡力控制自己的藥癮。（據(jù)報道，到了晚上，他會在床邊觸手可及之處放一瓶未開封的可卡因，不斷地用藥物來考驗自己的毅力。）但是他的藥癮經(jīng)常復(fù)發(fā)，并且來勢洶洶，已無法完全戒掉。他主動進(jìn)入了坐落于普羅維登斯（Providence）的巴特勒療養(yǎng)院（Butler sanatorium），在那里用嗎啡治療他的可卡因藥癮——這本質(zhì)上不過是以毒攻毒，毒之更甚而已。1889年，深陷在這兩種高度上癮的藥物之間的霍爾斯特德（但他在紐約的外科診的工作所仍然成績顯赫），受聘到由著名內(nèi)科醫(yī)生威廉姆·韋爾契（William Welch）新建的約翰·霍普金斯醫(yī)院（Johns Hopkins Hospital）。韋爾契一方面是要開辦一個新的外科部，另一方面也是要他從紐約那個孤立隔絕、過度勞累、用藥成癮的世界中擺脫出來。

霍普金斯醫(yī)院原本是要改變霍爾斯特德，也確實取得了效果。霍爾斯特德一改之前好社交、外向的生活，一下子陷入了封閉而隱秘的帝國中，這里一切都控制有序，清新、美好。他為年輕的住院醫(yī)生啟動了一項令人驚嘆的訓(xùn)練計劃，要用自己的想法塑造他們——對他們選擇這個超出常人的職業(yè)，實行非凡的啟蒙，強調(diào)英雄主義、忘我、勤勉并且不知疲倦。（1904年，他寫道，“有人會反對，說學(xué)習(xí)期過長，將導(dǎo)致年輕醫(yī)生的怠惰”，但是“這些職位原本就不是給那些輕易厭學(xué)的人準(zhǔn)備的”。）霍爾斯特德娶了他曾經(jīng)的護士長凱若琳·漢普頓（Caroline Hampton），住在山頂上一座不規(guī)則的三層豪宅（他的一名學(xué)生曾描述其居所“冰冷如石，不宜居住”），夫婦兩人各居一層。他們沒有子女，不喜社交，為人刻板，以隱匿聞名，夫婦倆以豢養(yǎng)優(yōu)種馬和純種臘腸犬為樂。霍爾斯特德仍舊深度沉迷于嗎啡，但是他嚴(yán)格地按計劃控制服用劑量，連他最親近的學(xué)生都沒有察覺。這對夫婦盡力遠(yuǎn)離巴爾的摩的社交界。若有造訪者不期而至，他們就吩咐女傭告知來訪者，霍爾斯特德夫婦不在家。