1799年，門羅出任弗吉尼亞州州長，在該州的建設(shè)中卓有建樹。其間，他加強立法工作，促進(jìn)經(jīng)濟、文化事業(yè)的發(fā)展，與麥迪遜團結(jié)廣大民主共和黨人，積極為1800年的大選作準(zhǔn)備。

杰斐遜出任總統(tǒng)后，于1803年派遣門羅出任赴法特使，協(xié)助公使利文斯頓與法國人洽談購買廣袤的路易斯納的問題，以避免出現(xiàn)拿破侖把自己的帝國建立在北美的局面。其實，此時拿破侖為了稱霸歐洲，已放棄了他的“美洲帝國”的計劃，因此法國方面做出試探：“美國愿為購買整個路易斯安那付多少錢？”事情已經(jīng)超出了門羅和利文斯頓的權(quán)限范圍，但他們?nèi)援?dāng)機立斷，迅速與法方達(dá)成了協(xié)議，以區(qū)區(qū)小錢：一千五百萬美元完成了這筆交易。這一事件使門羅的聲名更加煊赫。

1803年，門羅出任駐英國公使。在倫敦的四年中，他日理萬機，為完成艱巨的外交使命晝夜操勞，但因種種原因，其努力很少取得成功。他試圖說服英國結(jié)束與美國在公海上的摩擦，未果。他曾前往馬德里，協(xié)助平克尼就劃定路易斯安那邊界和西班牙讓出佛羅里達(dá)問題進(jìn)行談判，這項使命也未能完成。1806年，通過艱苦的談判，他和平克尼終于與英國就一個通商條約達(dá)成了協(xié)議，由于協(xié)議仍未解決兩國在公海上的摩擦問題，因此在國內(nèi)未獲通過。門羅認(rèn)為這是政府的重大失誤，因為該條約已向這一目標(biāo)邁進(jìn)了一大步，并且保護了美國的重要商業(yè)利益。

1807年底，門羅回國返鄉(xiāng)，暫時賦閑。他的良師益友杰斐遜在該州的盧度恩縣奧克希爾為他設(shè)計了一處住所，讓他在安靜的環(huán)境中處理公務(wù)。

在一些朋友的鼓勵下，門羅參加了1808年在弗吉尼亞的總統(tǒng)競選。由于是倉促上陣，當(dāng)然不會取得成功，況且他的對手是得到杰斐遜總統(tǒng)鼎力支持的老到的政治家詹姆斯·麥迪遜。

1810年，門羅經(jīng)過充分準(zhǔn)備參加了州議會競選。這一次他取得了成功，先是入選州議會，第二年又出任弗吉尼亞州州長。這時，由于財政部長加勒廷與國務(wù)卿史密斯之間爭斗激烈，使內(nèi)閣處于危機之中，麥迪遜總統(tǒng)捐棄前嫌，任命門羅出任國務(wù)卿。門羅之所以被任命還有另一緣由：面對黨內(nèi)外的危機，他主張停止對麥迪遜的攻擊，再加上杰斐遜從中調(diào)解，雙方的矛盾得以緩和。這一任命恢復(fù)了二人之間的友誼。但麥迪遜的這一任命也使他遭到了某些人的惡意攻擊，指責(zé)他有意建立“弗吉尼亞王朝”。

任國務(wù)卿之初，門羅試圖以和平方式解決美英之間的糾紛。但不久他便發(fā)現(xiàn)，這兩個國家積怨太深，已經(jīng)走到了爆發(fā)戰(zhàn)爭的邊緣。面對英國人在海上的侵?jǐn)_，國內(nèi)的戰(zhàn)爭輿論已勢不可擋，如果不順應(yīng)民意，對于麥迪遜政府來說，結(jié)果將是災(zāi)難性的。在與英國達(dá)成妥協(xié)的最后希望破滅后，門羅向總統(tǒng)表達(dá)了自己的上述看法。門羅的態(tài)度對美國最終對英宣戰(zhàn)起了重要作用。作為當(dāng)時“戰(zhàn)鷹派”的主要人物，門羅甚至主張通過這場戰(zhàn)爭，奪取英屬加拿大。