沒有任何事物是一成不變的，鄭天挺的工作也不例外。就在鄭天挺在北大干得如火如荼時(shí)，一紙調(diào)令把他由枝繁葉茂的北大歷史系調(diào)進(jìn)了“僅有教師10人、學(xué)生20人”的南開歷史系。面對(duì)現(xiàn)狀，鄭天挺依然愉快前行，努力做好南開的“開拓者”。最終憑借著自己的勤奮以及卓越才識(shí)，極大地推動(dòng)了南開歷史學(xué)科特別是明清史學(xué)科的發(fā)展和壯大，成為校史上光芒四射的一顆巨星。

1952年，全國(guó)高校進(jìn)行院系調(diào)整，鄭天挺去的是南開大學(xué)，職務(wù)分別是歷史系主任、中國(guó)史教研室主任。鄭天挺抱定決心，要把陣容并不強(qiáng)大的南開歷史系，辦成“與國(guó)內(nèi)素享厚望的幾所大學(xué)的歷史系并駕齊驅(qū)”。這一去，就是漫漫三十載。

在南開，他親自授課，為同學(xué)們講授《明清史》《隋唐史》等十幾門課程，學(xué)生們對(duì)鄭老的講課非常欣賞。他上課從不照本宣科，每次都是帶著幾張長(zhǎng)方形的卡片，一張列著提綱，幾張記錄著史料。講起課時(shí)往往能夠旁征博引，煞是生動(dòng)，成為歷史系最受學(xué)生歡迎的教授之一。

他除了上課外，把主要的精力都傾注在了教學(xué)改革上，重點(diǎn)落在備課和授課上，教學(xué)計(jì)劃力主創(chuàng)新。主講教師上課前要草擬出教學(xué)大綱，后要經(jīng)核心小組審查，再次明確教材的要求，正式講課前還要先在教研組內(nèi)試講一次，正式講授時(shí)，教研組主任必須跟班聽課、隨時(shí)指導(dǎo)。在這次教學(xué)改革中，鄭天挺或?qū)彶榇缶V，或聽課指導(dǎo)，或親自授課，工作量極大，也正是因?yàn)橛辛肃嵦焱Φ挠H自參與，南開大學(xué)的授課水平得到了急速地提高。

鄭天挺還非常重視學(xué)術(shù)氛圍的培養(yǎng)，經(jīng)常在學(xué)院里組織全系及教研組內(nèi)的學(xué)術(shù)討論會(huì)，科學(xué)研討之風(fēng)在南開大學(xué)風(fēng)行一時(shí)，效果非常顯著，在1962年10月的南開大學(xué)第五屆科學(xué)討論會(huì)上，歷史分會(huì)上交論文12篇，在1963年10月的第六屆科學(xué)討論會(huì)上，歷史系提交論文13篇。為了讓全系師生了解校外學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)，鄭天挺又經(jīng)常邀請(qǐng)校外學(xué)者來(lái)系交流研究心得，先后應(yīng)邀來(lái)系作報(bào)告的有吳晗等多位著名史學(xué)家。真是一分耕耘一分收獲，在上世紀(jì)50年代后期至上世紀(jì)60年代初，系內(nèi)教師出版了《中國(guó)上古史綱》等多部專著。

鄭天挺在延攬人才，擴(kuò)大師資隊(duì)伍、增大招生數(shù)量也做得非常好。到1964年秋天，歷史系內(nèi)教師已增加到58人，學(xué)生241人。由于師資力量強(qiáng)大和學(xué)術(shù)水平頗高，南開大學(xué)歷史系已經(jīng)成了一棵枝繁葉茂的大樹，而鄭天挺就是這棵大樹的根。

1980年8月，南開大學(xué)史學(xué)系首次召開“明清史國(guó)際學(xué)術(shù)討論會(huì)”，日本、美國(guó)等國(guó)家的學(xué)者三十多人出席，還有國(guó)內(nèi)學(xué)者九十多人，陣容之強(qiáng)大，規(guī)模之空前，不能不讓南開大學(xué)師生自豪滿滿。南開大學(xué)不僅在中國(guó)名列前茅，就是在國(guó)際上也一下子赫赫有名起來(lái)。這卓越的成就無(wú)不和鄭天挺的領(lǐng)導(dǎo)分不開的，正像馮爾康所說(shuō)“要不是鄭天挺敏銳的政治膽識(shí)和崇高的學(xué)術(shù)威望，這樣規(guī)模的會(huì)是不可想象的”。而此時(shí)，鄭天挺教授已82歲。