這種情況讓人們想起了肺結(jié)核。和癌細胞一樣,如果只使用一種藥物的話,引起結(jié)核病的分歧桿菌也會對抗生素產(chǎn)生抗性。從單一藥物中存活下來的細菌,會分裂增殖、產(chǎn)生突變,獲得抗藥性,因而導(dǎo)致之前的藥物失去效果。為了阻止這種抗性,治療結(jié)核病的醫(yī)生們不得不使用抗生素的“閃電戰(zhàn)”,也就是同時使用兩種或三種抗生素,如同一張厚實的“藥毯”,來悶死所有分裂的細胞,擊退細菌的抗性,因而盡可能徹底地消滅感染。
對抗癌癥能同時試驗兩種或三種藥物嗎?還是會因毒性太強而立刻致人死亡?弗雷瑞克、弗雷和朱布羅德研究了抗白血病藥物的藥單,組合藥物的概念越來越清晰地浮現(xiàn)出來:盡管兩種或兩種以上藥物的組合有毒性,但要治愈白血病很可能非它莫屬。
他們開展的第一個方案是檢測不同劑量的兩種最有效的抗白血病藥物組合——法伯發(fā)現(xiàn)的氨甲喋呤和伯奇納爾的6-巰基嘌呤。有三家醫(yī)院同意參與檢測:國家癌癥研究所、羅斯維爾癌癥中心和紐約水牛城兒童醫(yī)院。試驗的目的被特意地簡化了。一組病人接受強效、高劑量的氨甲喋呤治療,另一組則使用溫和、少量的劑量。共有84位病人登記檢測。在檢測開始那天,患兒的父母被隨機發(fā)放了密封的白色信封。
盡管參與這一實驗的醫(yī)院較多,且不乏自負者,試驗卻進行得出奇地順利。毒性加倍了,兩種藥的療程幾乎令人難以忍受。但是給猛藥的一組進展更好,藥效更長且更加穩(wěn)固。不過這種療法還遠達不到治愈的目標:即使是被強效藥物治療的患兒也很快復(fù)發(fā),一年以后死去。
首個方案開創(chuàng)了重要的先例。朱布羅德和法伯喜愛的“癌癥合作小組模式”終于開始運轉(zhuǎn)了。三家獨立醫(yī)院的幾十位醫(yī)護人員和病人結(jié)合起來,遵循同一個準則治療一組病人,而且每位醫(yī)護人員都克制自己的個性,完全地服從指導(dǎo)。弗雷寫道:“這項工作是惡性腫瘤疾病化學(xué)療法中第一批比較研究項目中的一個。”往往屬于臨時性的、孤注一擲的抗癌策略終于得到了統(tǒng)一。
1957年冬天,白血病小組開始了對第一次試驗的修正性試驗。這一次,一組病人接受組合試劑,另外兩組各用一種藥物。隨著問題劃分得越來越清楚,答案也變得越來越明了。只給一種藥的反應(yīng)并不很好,有效率介于15~20%。但當氨甲喋呤和6-巰基嘌呤結(jié)合起來作用的時候,緩解率一下子達到了45%。
兩年后的1959年,他們開始著手下一項化療方案,進入更加危險的領(lǐng)域。病人先以兩種藥物治療讓病情達到完全緩解。之后一半的人在接下來的幾個月中接受更多的藥物治療,而另一半人則服用安慰劑。這一階段的治療模式與此前保持一致。結(jié)果,接受更密集治療的那組病人,其療效更長久穩(wěn)固。