盡管搭上了蔣介石的戰(zhàn)車，但被視為“歐美派”代表人物的宋子文，其實在不少問題上與蔣介石經常存在著矛盾和分歧。1931年“九一八事變”爆發(fā)之后，宋子文主張立即抗日，遂與蔣介石發(fā)生了自1927年以來最大的沖突：

宋子文對日本侵略滿洲和熱河，發(fā)表了最直言不諱的講話。委員長認為中國還沒有做好全面抵抗的準備。宋則主張立即對日作戰(zhàn)。從此這對兄弟反目。1933年，宋子文被解除了財政部長和行政院副院長的職務，接替他的是蔣的連襟——溫文爾雅的山西銀行家孔祥熙（《時代》，1944年12月18日）。

被解除職務的宋子文一度賦閑在家，然而西安事變?yōu)樗峁┝酥匦伦呱险挝枧_的機會。西安事變爆發(fā)后，經過各方斡旋，張學良同意南京政府方面派代表來西安舉行談判。據美國記者斯諾在著名的《紅星照耀中國》中所說，最初張學良提議要孔祥熙作為代表：

孔博士表示猶豫推辭，因為“醫(yī)生勸孔博士不要飛赴西安”，蔣夫人這么說。不過南京其他的人也勸他不要去。因為他一去就肯定地會被大家認為是開始正式談判，何應欽將軍堅持，為了政府的威信，這是必須避免的（《斯諾文集》）。

在這種情況下，宋子文被推到處理政治危機的前臺。他的對日強硬態(tài)度，他的特殊地位與身份，張學良也能接受。就這樣，與蔣介石有過沖突的人，此刻成了救助蔣介石的人選。

宋子文“臨危受命”，與宋美齡、端納一起前往西安，與張學良、楊虎城、中共代表周恩來等人談判，從而促成了西安事變的解決?！稌r代》報道說：

在惶惶不可終日的南京，蔣夫人召來了宋子文。在朋友們喊著“他再也不會活著出來”的哭喊聲中，宋子文匆匆登上去西安的飛機。

宋子文曾兩次飛赴西安——第一次是與蔣的著名的澳大利亞顧問端納同行；第二次是與蔣夫人同行。在生死攸關的緊張氣氛中，蔣夫人朗讀《圣經》詩篇來安慰委員長。宋子文則來回奔走忙于同各方談判；他努力平息人們煩躁的情緒；減少恐懼感；據理力爭；提出建議和做出承諾。隨后，“少帥”突然停止嘩變。委員長在他夫人的攙扶下走出被囚禁的房子。跟在他身后的是表示悔過的“少帥”和喜形于色的宋子文??隨后，不到七個月，日本入侵華北，蔣不再拖延，他領導全國進行了全面抵抗（《時代》，1944年12月18日）。

不過，抗戰(zhàn)爆發(fā)后，宋子文并沒有出任政府要職。一直到1941年珍珠港事件發(fā)生，蔣介石才任命尚在美國的宋子文出任外交部長。在中美業(yè)已成為盟友，共同對日作戰(zhàn)的新局勢下，無疑，蔣介石需要與美國有著千絲萬縷聯系的宋子文再度出山。