8月26日，起義軍在瑞金以北的壬田，同布防在瑞金、會昌一線的國民黨軍錢大鈞部兩個團遭遇，將其擊潰，進占瑞金。在這里，周恩來從報紙上得知各地國民黨新軍閥封閉工會、農(nóng)會，捕殺共產(chǎn)黨員和工農(nóng)群眾的消息，感到再繼續(xù)沿用國民黨的名義已經(jīng)不合適。他主持召開中共前敵委員會議，決定要建立無產(chǎn)階級領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合貧苦小資產(chǎn)階級的工農(nóng)政權(quán)，提出鄉(xiāng)村政權(quán)應(yīng)完全歸農(nóng)民，并須以農(nóng)民為中心；城市政權(quán)，工人須占絕對多數(shù)。

30日，周恩來和葉挺、劉伯承、聶榮臻等指揮起義軍擊潰國民黨軍錢大鈞部九個團，占領(lǐng)會昌。在這里召開的中共前敵委員會議上，決定由福建長汀（汀州）、上杭進入廣東東江地區(qū)。9月5日，周恩來率起義軍到長汀，他主持中共前敵委員會議討論攻取東江的計劃。會上，周恩來和葉挺的主張是：國民黨軍在潮汕兵力空虛，無險可守，潮汕可以不戰(zhàn)而得，因此如果以主力取潮汕然后再折回取興寧、五華，攻惠州，就過于迂緩，會使國民黨軍有集中兵力，搶占有利地形攻擊起義軍的可能；應(yīng)以主力由三河壩經(jīng)松口取梅縣，再經(jīng)興寧、五華取惠州，而以小部兵力至多兩個團取潮汕。但是，會上多數(shù)人和共產(chǎn)國際軍事顧問都主張以主力取潮汕，留一部分兵力在三河壩監(jiān)視梅縣方面敵軍，再經(jīng)揭陽出興寧、五華取惠州，以便得到共產(chǎn)國際接濟。后來，就按多數(shù)意見作出了決定。這個決定，是招致后來失敗的一個重要因素。

9月10日，周恩來和彭湃率一團起義軍占領(lǐng)上杭。19日，占廣東大埔縣的三河壩。在三河壩，起義軍實行分兵，由朱德率第十一軍第二十五師和第九軍一部留守三河壩，周恩來、賀龍、葉挺、劉伯承等率主力進軍潮汕。23日進潮州，24日駐汕頭。

在潮汕，起義軍因為籌辦軍餉，延宕到26日才向揭陽集中，而這時，敵人重兵乘起義軍進潮汕之機，搶先占領(lǐng)了揭陽、湯坑一帶有利陣地。起義軍入廣東時共有兵力約10？700人，這時二十五師約3？000人留在三河壩，第二十軍第三師約1？000人留守潮汕，只有6？000多人的兵力進攻敵人。面對三倍于已的敵軍，起義軍雖然作戰(zhàn)勇敢，終因連續(xù)苦戰(zhàn)，疲憊不堪，未能獲勝，而另一路敵軍已繞道后背，進占潮州。9月30日晚，周恩來主持召開中共前敵委員會議，決定放棄汕頭，向普寧及海陸豐撤退。10月3日，他和賀龍、葉挺等到達普寧縣的流沙。周恩來在這里召開了緊急會議，宣布打出蘇維埃的旗幟，實行土地革命，決定武裝人員去海陸豐幫助農(nóng)民開展斗爭，自己隨部隊行動，其余領(lǐng)導(dǎo)人分別轉(zhuǎn)往香港或上海。

這時，周恩來正患惡性瘧疾，連日發(fā)高燒，病勢沉重。在當(dāng)?shù)刂泄步M織的掩護和葉挺、聶榮臻的扶持下，乘小船到了香港治病。起義軍余部，在顏昌頤、董朗率領(lǐng)下進入海陸豐地區(qū)同當(dāng)?shù)剞r(nóng)軍會合，組建為工農(nóng)革命軍第二師。留守三河壩的起義軍，在朱德指揮下與國民黨軍錢大鈞部激戰(zhàn)后突圍轉(zhuǎn)移，然后在朱德、陳毅率領(lǐng)下，轉(zhuǎn)戰(zhàn)閩、贛、粵邊，到湘南發(fā)動了年關(guān)起義，紅軍隊伍擴大到萬人，最后上井岡山和毛澤東率領(lǐng)的秋收起義部隊會師。起義軍南下雖然失敗了，但南昌起義是勝利的。它打響了武裝反抗國民黨反動派的第一槍，開始了中國共產(chǎn)黨領(lǐng)導(dǎo)下武裝的革命反對武裝的反革命的歷史。

六屆四中全會后，中央為米夫、王明所控制，周恩來從大局出發(fā)，忍辱負(fù)重，盡力維護黨的統(tǒng)一和生存。毛澤東再一次走了，周恩來沒有能挽留住他

六屆四中全會后，中共中央為米夫（共產(chǎn)國際代表）、王明所控制。在黨內(nèi)，王明壓制周恩來。周恩來曾經(jīng)向遠東局訴說，但是王明有共產(chǎn)國際東方部作后臺，他的訴說毫無效果。

周恩來曾憤然提出過辭職但未獲允準(zhǔn)。周恩來服從組織決定，繼續(xù)工作下去。處于萬分痛苦中的周恩來，從大局出發(fā)，忍辱負(fù)重，維護了黨的統(tǒng)一和生存。