就在日本對美國珍珠港發(fā)動突襲前一個月，美國政府終于下定決心動員大公司和技術(shù)部門共同努力，支持盡快將制造原子能武器的計劃付諸實施。政府在洛斯阿拉莫斯研究基地啟動了高度機(jī)密的“曼哈頓計劃”，很多杰出的物理學(xué)家和技術(shù)專家都在為這個計劃工作。1942年初，萊斯利·格羅夫斯將軍被任命為整個曼哈頓計劃的負(fù)責(zé)人。他到任后隨之任命物理學(xué)家Ｊ.羅伯特·奧本海默為洛斯阿拉莫斯國家實驗室的研究主管，他的職責(zé)是主管原子彈研究開發(fā)的進(jìn)展情況。

曼哈頓計劃開始建設(shè)后遇到的首要的問題是，到哪尋找供給原子彈的令人能接受且足夠量的原料。鈾-235和钚-239是當(dāng)時已知僅有的兩種能夠形成連鎖反應(yīng)并達(dá)到制造原子彈需要的物質(zhì)。原子彈中的鈾或钚元素發(fā)生裂變后產(chǎn)生的巨大能量蘊含著強大的破壞力。當(dāng)時還沒有實驗室可以生產(chǎn)出這些原料，必須另外新建兩個新實驗室，一個用于制造鈾，另一個用于制造钚。美國政府為此在田納西州搬遷了大約一千戶農(nóng)戶建設(shè)其中一個實驗室，政府雇員開始在田納西的奧克里季原子彈材料研究基地（1943年前為克林頓工程基地）工作，不斷從天然鈾礦和鈾-238中提煉鈾-235。1945年，科學(xué)家們已能夠生產(chǎn)出足夠的達(dá)到制造武器級別的鈾-235，運送到洛斯阿拉莫斯的基地中供給原子彈制造原料。為了制造自然界不出產(chǎn)的钚-239，美國政府從1943年開始在華盛頓沿著哥倫比亞河沿岸區(qū)域搬遷了一千五百戶居民，建設(shè)占地面積為五十萬英畝的設(shè)施。三個小村莊、一些農(nóng)場和牧場永遠(yuǎn)消失了。后來這處設(shè)施被稱為漢福德工程中心，成為美國原子能研究的重要中心之一。

經(jīng)過多年準(zhǔn)備，美國終于宣布參戰(zhàn)，迅速投入反抗德國納粹法西斯的歐洲戰(zhàn)場。在東方，美國駐日本大使曾提醒羅斯?？偨y(tǒng)日本人可能攻擊美國的珍珠港，果然不幸言中，日本法西斯于1941年12月7日突然襲擊了珍珠港美國海軍基地。美國和英國同時正式對日本宣戰(zhàn)。12月10日，德國也對美國宣戰(zhàn)后，意大利也緊跟其后。美國同樣對這兩個歐洲的法西斯國家宣戰(zhàn)，二戰(zhàn)進(jìn)入新的發(fā)展階段。

這時候，意大利物理學(xué)家、諾貝爾獎得主恩里克·費米帶著猶太裔妻子逃離法西斯統(tǒng)治的意大利來到美國。他與同行們一起幫助芝加哥大學(xué)研制一個受控的原子能反應(yīng)堆。珍珠港事件發(fā)生一年以后，1942年12月2日下午，他們在地下實驗室見證了從一個受控的原子裂變中產(chǎn)生的巨大能量。奧克里季和漢福德的實驗室也能夠用相同的方法生產(chǎn)用于制造原子武器的核燃料。

愛因斯坦也準(zhǔn)備為國防科技進(jìn)展盡一份力，但他卻不能接觸最高機(jī)密，因為美國政府尚不能給予他完全的信任，對他懷有戒心。作為一個剛宣誓成為美國公民的科學(xué)家，美國相關(guān)政府部門認(rèn)為如果讓他參與這一事關(guān)重大的計劃是一種冒險，況且愛因斯坦的政治立場還頗具爭議，他毫不避諱地與左派分子接觸，這一切更加深了美國當(dāng)局對他的提防。多年以來，美國聯(lián)邦調(diào)查局（FBI）特工時刻關(guān)注他的一舉一動，甚至在愛因斯坦去世后還在收集關(guān)于他的信息，這些信息總共達(dá)一千四百多頁，至今還能在聯(lián)邦調(diào)查局的網(wǎng)站上找到。在這些披露信息的前言里，網(wǎng)站聲稱愛因斯坦是一個共產(chǎn)主義者，雖然聯(lián)邦調(diào)查局從信息中得出結(jié)論說他并沒有表現(xiàn)出共產(chǎn)主義傾向，不屬于任何共產(chǎn)主義組織，也沒有參與任何顛覆性活動。如果聯(lián)邦調(diào)查局特工知道正是愛因斯坦的警告才幫助美國如此迅速開展曼哈頓計劃來保衛(wèi)自由和國家，他們可能會把他當(dāng)作一個對國家忠誠的美國人。后來愛因斯坦聲稱：“我從來不是共產(chǎn)主義者，但如果是，我也不會為此感到羞恥?！彼J(rèn)為美國人對共產(chǎn)主義的危險有一種神經(jīng)質(zhì)般的過分反應(yīng)。他指出在西歐國家里，共產(chǎn)黨實際存在于政治生活中，歐洲人卻從未如此的害怕。

盡管愛因斯坦沒能通過聯(lián)邦調(diào)查局對他的忠誠調(diào)查為曼哈頓計劃工作——當(dāng)然即使通過，他自己未必愿意為之工作——他還是通過其他方式表達(dá)了自己對新祖國的熱愛，成為美國美國海軍軍械局爆炸物與軍火研究與發(fā)展部科學(xué)顧問，海軍付給他每天二十五美元作為報酬。同事們開玩笑地說，愛因斯坦現(xiàn)在成了一名海軍，只是不必按要求把頭發(fā)理成短發(fā)。政府官員也會上門拜訪愛因斯坦，向他咨詢一些問題，如關(guān)于魚雷的最佳爆炸時機(jī)等問題。為國效力、抗擊納粹貢獻(xiàn)自己的力量讓他感覺良好。不過，那時他并不知道自己被禁止參與任何與曼哈頓計劃有關(guān)的事項。

1944年，愛因斯坦向美國政府提供一項捐助，專門資助美國反抗納粹的戰(zhàn)爭基金。書籍與作者戰(zhàn)爭債券委員會，一個通過拍賣重要手稿或名人著作獲得資金購買美國政府的戰(zhàn)爭債券的機(jī)構(gòu)，向愛因斯坦提出是否愿意將他1905年狹義相對論文章的手稿捐獻(xiàn)給該機(jī)構(gòu)。愛因斯坦當(dāng)即應(yīng)允，只是可惜1905年寫作的原始手稿已遺失，他只好對照印刷版本照抄一份手寫的版本給該委員會。為了完成這項工作他還頗費周章，由于老人的眼神已不濟(jì)，只能由秘書海倫·杜卡斯照著書念出聲，他則一字一句聽寫下這篇很久以前的文章。在手寫舊作的過程中，他時不時會停下來說，他應(yīng)該對某段寫得更簡單一些或?qū)懙糜兴煌３诉@份原稿外，同樣為了支持美國的二戰(zhàn)還捐出了另外一份論文手稿。兩份手稿在當(dāng)年二月份進(jìn)行拍賣，狹義相對論手稿賣出六百五十萬美元，另一份手稿拍出五百萬美元，這筆錢在當(dāng)時可謂數(shù)目巨大，即使今天看來也不是個小數(shù)目。拍賣會上，匿名的買家買下這些手稿后又將他們捐獻(xiàn)給美國國會圖書館。