楚幽王即位后，正值秦王政親政、大規(guī)模地進行統(tǒng)一戰(zhàn)爭階段。公元前237（楚幽王元年），秦王政免呂不韋相，接受李斯諫逐客令和尉繚收買六國豪臣的建議，加速了統(tǒng)一戰(zhàn)爭的進程。次年，趙攻燕，秦以救燕為名，命王翦等攻趙，取閼與等九城，盡取漳水流域之地。

　　公元前235年（楚幽王三年），秦繼攻趙之后，即命辛梧率四郡兵，會同魏國，對楚國發(fā)起攻擊。據《戰(zhàn)國縱橫家書》（二十五章）載，當時楚國執(zhí)政李園聞秦、魏出兵攻楚，深為憂慮，急忙派人對辛梧曉以利害關系，“今臣竊為將軍私計，不如少按之，毋庸出兵。秦未得志于楚，必重梁（魏）；梁未得志于楚，必重秦，是將軍兩重。天下人無不死者，久者壽，愿將軍之察之也。梁兵未出，楚見梁之未出兵也，走秦必緩。秦王怒于楚之緩也，怨必深。是將軍有重矣?！毙廖嘤X得有理，遂止兵不前。由于辛梧按兵不動，“梁（魏）兵果六月乃出”。所以這次秦攻楚，沒有取得什么實際成果。

　　秦攻楚無功，又轉而攻趙。公元前234年曾大敗趙軍，斬首十萬。但其后兩年內，即公元前233年和公元前232年，秦兩次攻趙，均被趙大將李牧打敗。公元前230年（楚幽王八年），秦派內史騰攻韓，韓經多次被秦打擊，已無力抵抗，這年遂被滅。公元前229年（楚幽王九年），秦滅韓后，即命王剪、楊端和率軍分兩路攻趙，進圍邯鄲，又使羌[廣鬼]將兵助戰(zhàn)，聲勢浩大。趙亦派李牧、司馬尚抵抗。在關鍵時刻，秦以重金賄賂趙王遷寵臣郭開，要他散布謠言，誣陷李牧要反叛。趙王遷果然中計，派趙蔥、顏聚取代李牧、司馬尚。李牧不服從，被殺，司馬尚則被罷廢，趙國因而大大削弱。

　　公元前228年（楚幽王十年）三月，楚幽王悍卒，弟猶（一作郝）立，是為楚哀王。這月，楚哀王庶兄負芻殺哀王而自立（《史記·楚世家》及《史記·六國年表》。）這是楚國統(tǒng)治集團內部又一次大規(guī)模的爭權奪位的斗爭。就在楚國忙于內部傾軋時，秦則趁李牧被冤殺之機，又派王翦、羌[廣鬼]率軍攻趙，殺趙蔥，敗顏聚，俘趙王，置邯鄲郡。趙公子嘉率其族數百人逃到代郡，自稱代王。趙國實際滅亡。

　　公元前227年（楚王負芻元年），秦軍已逼臨燕境，燕太子丹使上卿荊軻以獻地圖為名，乘機刺殺秦王政，結果未遂被殺。秦命王翦、辛勝攻燕，燕、代軍雖然聯(lián)合抵抗，但仍敗于易水之西。次年，即公元前226年（楚王負芻二年），秦王翦繼續(xù)攻燕，破燕都薊（今北京城西南），燕王及太子丹走保遼東，秦將李信追趕，燕王被迫殺太子丹獻秦。由于秦軍主力深入北方作戰(zhàn)，原韓國貴族乘機在新鄭反叛，秦迅速調遣軍隊予以平定，已被外遷的韓王安亦被處死。在此同時，秦派王翦子王賁率軍攻楚，大破楚軍，占領了十幾個城池。

　　秦敗楚平韓后，立即把攻楚亡楚提到議事日程上來。《資治通鑒》（秦始皇二十一年）載：王賁伐楚，取十余城。王（秦王政）問于將軍李信曰：“吾欲取荊，于將軍度用幾何人而足？”李信曰：“不過用二十萬?！蓖跻詥柾豸?，王翦曰：“非六十萬人不可。”王曰：“王將軍老矣，何怯也！”遂使李信、蒙恬（應為蒙武）將二十萬人伐楚；王翦因謝病歸頻陽（今陜西銅川西南）。

　　公元前225年（楚王負芻三年），秦一方面按李信意見，派李信、蒙武率二十萬大軍攻楚；另一方面，又派王賁攻魏，圍大梁，魏抵抗，秦軍于是引黃河、大溝水灌大梁，三月后城壞，虜魏王假，魏亡。秦在魏東部地設置碭郡（郡治碭，今安徽碭山南）。王賁得心應手，戰(zhàn)功卓著。

　　李信攻楚的一路，則遭到楚國有力的抵抗，慘遭失敗。據《史記·王翦列傳》載，李信兵分兩路，自領主力進攻平輿（今河南平輿西北），即沿汝水而下；蒙武一部攻寢（今河南沈丘東南），取得一些勝利。因鄢、郢一帶（楚國本土）有楚軍活動，牽制秦軍東進，所以李信又轉而攻打在鄢郢活動的楚軍（據《史記·秦始皇本紀》載，楚國曾獻青陽（今湖南長沙）以西地給秦，繼而又叛約，進擊南郡，故李信在汝水、穎水一帶取得勝利后，即揮師攻打南郡（鄢郢一帶）的楚國軍隊。）獲勝后，與蒙武會師于城父（今安徽亳縣東南），直指壽春，企圖一舉滅楚。這時，屯駐在淮水北岸的楚國大軍，正以逸待勞，尋機殲敵。李信“年少壯勇”（《史記·王翦列傳》），趾高氣揚地揮師前進時，突然遭到楚軍的反擊，倉猝應戰(zhàn)，遂大敗。楚軍緊追不舍，“三日三夜不頓舍，大破李信軍，入兩壁，殺七都尉，秦軍走”（同上。）李信潰不成軍，狼狽逃跑。這是秦統(tǒng)一各國前遇到一次最有力的抵抗，顯示了楚國在軍事上尚有一定實力。

　　李信失敗后，楚軍繼續(xù)西進，秦王政只得親到頻陽，請王翦復出領兵攻楚。王剪按前議，非六十萬人不可。秦王政為了徹底擊敗楚國，不惜“空秦國甲士而專委于我（王剪）”（同上），可見這次戰(zhàn)役規(guī)模之大是空前的。

　　公元前224年（楚王負芻四年），王翦、蒙武率六十萬大軍攻楚。王翦仍按李信進軍路線，進入陳邑、平輿一線后，接受李信輕率進攻失敗的教訓，即停止前進，在全線上構筑壁壘固守。楚國不敢掉以輕心，亦傾全國兵力抵抗。楚軍主動出擊，多次挑戰(zhàn)，秦軍終不應戰(zhàn)。王翦命士卒洗沐、投石，并“親與士卒同食”（同上），以逸待勞。兩軍相持達一年左右后，楚軍漸漸松懈，只得“乃引而東”（《史記·王剪列傳》。），主動撤退。王翦乘機出擊，大敗楚軍于蘄（今安徽宿縣東南）南。楚軍敗后，楚將項燕東山再起，立昌文君于淮南，繼續(xù)抗秦（此從《史記·秦始皇本紀》。然該篇說是昌平君，非昌文君。楊寬《戰(zhàn)國史》考訂昌平君系昌文君之誤?！妒酚洝返摹冻兰摇?、《王翦列傳》、《六國年表》等均說項燕兵敗被殺。）公元前223年（楚王負芻五年），王翦、蒙武繼續(xù)進攻，攻入楚都壽春，虜楚王負芻。楚昌文君死，項燕自殺，楚亡。第二年，王翦又進而平定了江南地，降服越君，置會稽郡（郡治吳，今江蘇蘇州）。同年，秦將王賁攻取遼東，虜燕王喜，燕亡；又攻代，虜代王嘉。公元前221年，王賁攻入齊都臨淄，虜齊王建，齊亡。至此，秦統(tǒng)一六國，在中國歷史上建立了第一個中央集權的封建國家。