令狐腍字子直，文宗太和四年(830)中進士，初入仕途任弘文館校書郎。開成初年(836)任左拾遺。二年(837)，其父令狐楚去世，守喪免職。服喪期滿，授予原官職，不久，改任左補闕、史館修撰，加官晉職為庫部、戶部員外郎。武宗會昌五年(845)，調出朝廷任湖州刺史。宣宗大中二年(848)，召回朝廷授官考功郎中，不久任知制誥。同年，奉召進宮任翰林學士。大中三年(849)，授官中書舍人，承襲封爵為彭陽男，享受食邑三百戶，不久任御史中丞。大中四年(850)，升任戶部侍郎，兼任本部司事。同年，改任兵部侍郎、同中書門下平章事。令狐腍以舊職兼任尚書省官署職務，應當先問候職居上位的大臣。初一，同位官員在少府監(jiān)集合。當時白敏中、崔龜從曾任太常博士，官居宰相之位，想使其舊日任職的官署榮顯，于是改在太常禮院會集，崔龜從將這件事親筆題寫在太常禮院墻壁上。

　　令狐腍輔佐朝政十年，加官至吏部尚書、右仆射、涼國公，享受食邑二千戶。大中十三年(859)，免去宰相職務，任檢校司空、同中書門下平章事、河中尹、河中晉絳等地節(jié)度使。懿宗咸通二年(861)，改任汴州刺史、宣武軍節(jié)度使。咸通三年(862)冬，升任揚州大都督府長史、淮南節(jié)度副大使、執(zhí)掌節(jié)度大使職事。晉爵加銜為開府儀同三司、檢校司徒，食邑加至三千戶。

　　咸通九年(868)，從徐州調至邊防軍隊的武寧軍節(jié)度糧料判官龐勛擅自從桂州返回。七月返抵浙西，沿長江由白沙進入濁河，搶奪舟船前進。令狐腍聽說龐勛到來，派使者前往安撫，供給糧草。都押衙李湘對令狐腍說：“徐州戍邊的軍隊擅自返回，必定不懷好意。盡管沒有朝廷詔令授命討伐，隨機應變的決斷權力在方鎮(zhèn)。目前他的同伙來降，說龐勛的人馬不足二千，卻虛張舟船旗幟，怕人看出他的實力。入境以來，讓人憂慮不安。計算水路進程，他必須越過高郵縣界，這一帶河岸陡峭而河窄水深。如果出奇兵攔劫攻打他，先用載草船只在前火攻，再以強勁的兵力接踵猛擊，他必定敗逃。若不在這時將他誅除，等他渡過淮河、泗水，糾合徐州的懷怨在心之徒，人馬將不下十萬，那么釀成的禍亂就不是小事了?！绷詈H性格軟弱寬和，又因為沒有接到詔命，便對李湘說：“龐勛在長淮以南，沒有行兇作惡。聽由他過去，其他的就不是我的事了?！?br />
　　這年冬天，龐勛殺了觀察使崔彥曾，占據(jù)徐州，聚集軍眾六、七萬人。徐州沒有軍隊吃的糧食，龐勛便分別派遣叛軍的將帥攻打、搶劫淮南各郡，滁、和、楚、壽幾個州相繼失陷。糧食谷物吃盡后，淮南百姓多有被龐勛賊軍吃掉的。這時兩淮的郡縣大多失陷，只有杜忄舀鎮(zhèn)守的泗州，賊軍經(jīng)久攻打不下。這時詔令委任令狐腍為徐州南面招討使，賊軍攻打泗州急迫，令狐腍命李湘率領五千士兵援救泗州。賊軍聽說李湘率軍來泗州救援，龐勛派人送信給令狐腍，言辭態(tài)度恭順，信稱“朝廷屢有詔書寬赦，抗拒者僅三、兩個人而已，我將盡快設法除掉他們，立即歸順請求處置，希望相公替我擔保”。令狐腍立即奏報朝廷，請求賜給龐勛執(zhí)掌兵權的符節(jié)斧鉞，同時告誡李湘：只許駐守淮口，龐勛已經(jīng)招降，不得違反命令。因此，李湘率領的軍士脫下戰(zhàn)衣安心就寢，撤去警衛(wèi)防備，天天與賊軍相對而處，歡笑交談。一天，賊軍乘虛襲擊，步卒騎兵徑直闖入李湘的軍營，淮南士卒五千人全部被生擒押往徐州，被賊軍蒸煮吃掉。李湘與監(jiān)軍郗厚本被龐勛砍斷手腳，龐勛將他們押到徐泗行營兵馬都招討使康承訓的軍前巡行示眾。這時浙西的杜審權發(fā)兵一千人與李湘相約會合，大將翟行約以勇敢聞名。浙西軍隊尚未到達，李湘的軍隊已經(jīng)覆滅。龐勛于是將自己的軍眾分開，一方樹起淮南軍隊的旗幟，假裝成交戰(zhàn)的樣子。翟行約的軍隊見后，急行軍奔赴投入戰(zhàn)斗，一千人馬全被賊軍活捉，押送徐州。

　　令狐腍葬送軍隊后，朝廷派左衛(wèi)大將軍、徐州西南面招討使馬舉取代令狐腍擔任淮南節(jié)度使。咸通十二年(871)八月，令狐腍被授官為檢校司徒、太子太保，作為分設在東都的中央官員任職。咸通十三年(872)，令狐腍以本官職擔任鳳翔尹、鳳翔隴州節(jié)度使，晉爵封為趙國公，享受食邑三千戶。當年去世。