由于事前工事守備部隊(duì)與作戰(zhàn)部隊(duì)未取得聯(lián)絡(luò)，作戰(zhàn)部隊(duì)未獲工事位置圖，更無(wú)人充當(dāng)向?qū)А}(cāng)皇撤退時(shí)，數(shù)十萬(wàn)大軍竟越過(guò)這條國(guó)防線而西去；有的部隊(duì)雖到達(dá)國(guó)防線而停下，卻找不到工事的鑰匙，空望其門而不得入，只好忍痛放棄。日軍跟蹤追擊，未遇抵抗，不數(shù)周，便自東西兩面合圍南京。

淞滬會(huì)戰(zhàn)失敗以后，蔣介石曾命何應(yīng)欽、陳誠(chéng)和德國(guó)總顧問(wèn)法肯豪森等，研究南京守與不守的問(wèn)題。結(jié)論是“不能守”。當(dāng)何應(yīng)欽等向蔣介石呈報(bào)后，蔣遂決定放棄南京，并命令陳誠(chéng)、顧祝同等率嫡系主力赴皖南整補(bǔ)和部署下期防御。然而不久，蔣又忽發(fā)奇想，“以主力守南京，以一部退皖南”。11月17日至18日兩天內(nèi)，蔣介石接連召開(kāi)了三次高級(jí)幕僚會(huì)議，以統(tǒng)一守南京的認(rèn)識(shí)。會(huì)上何應(yīng)欽雖詫異于蔣介石的朝三暮四，但對(duì)蔣的一言一語(yǔ)唯唯諾諾。

12月5日，日軍開(kāi)始進(jìn)攻南京外圍，中國(guó)守軍進(jìn)行了堅(jiān)決的抵抗。13日，敵軍攻陷南京，隨之開(kāi)始了慘絕人寰的南京大屠殺。南京的失陷，早在何應(yīng)欽的計(jì)劃之中。而蔣介石出于政治考慮，忽又決定死守，由此所出現(xiàn)的決策指揮失靈和混亂便是必然的了。先是何應(yīng)欽主持的戰(zhàn)前疏散成了競(jìng)相逃亡?！肮賳T逃亡——看成重要的是私物；公物則聽(tīng)其造化，各機(jī)關(guān)、代表爭(zhēng)執(zhí)誰(shuí)應(yīng)先逃命。”隨后是戰(zhàn)時(shí)的大潰亂。12日下午5時(shí)，十多萬(wàn)大軍指定由同一條路線撤退，從新街口到挹江門的道路全給軍隊(duì)堵塞，隊(duì)伍互相踐踏。“守城某師，又守住挹江門不讓別的部隊(duì)退出，開(kāi)槍阻止，秩序更亂，即使出了挹江門，淹死在江里的又很多，而敵人的軍艦卻又在此時(shí)通過(guò)江陰封鎖線，到達(dá)江心，致我退卻部隊(duì)，陷于極端潰亂狀態(tài)?！笔匦l(wèi)南京的一20萬(wàn)軍隊(duì)，僅第六十六軍轉(zhuǎn)移至浙皖邊區(qū)，其余小部分突出重圍，大部分均與城共存亡。

1938年1月10日，何應(yīng)欽被特任為參謀總長(zhǎng)兼軍政部長(zhǎng)，仍兼第四戰(zhàn)區(qū)司令長(zhǎng)官，真正集作戰(zhàn)、后勤重任于一身，這算得上達(dá)到了他軍政生涯的峰巔。但這種權(quán)力對(duì)他是名不符實(shí)的。大事他不能作主，中事由各職能部門處理，小事全由幕僚代勞，他確實(shí)只充當(dāng)了蔣介石的傳聲筒，充其量是看主子眼色行事的總管。

1938年4月6日晚，臺(tái)兒莊殲敵1.6萬(wàn)余人的消息傳到武漢，何應(yīng)欽即致電祝賀。這一勝利，對(duì)大潰敗中的國(guó)民黨軍起了暫時(shí)的鼓舞作用，但同時(shí)也促使了國(guó)民黨內(nèi)某些人“速勝論”思想的抬頭，忽視了日軍準(zhǔn)備已久，我方也早已預(yù)料到的徐州戰(zhàn)役。5月19日，敵輕易攻占徐州后，即沿隴海路向豫東進(jìn)擊，開(kāi)封、新鄭接連失守。為阻止日軍攻占中原戰(zhàn)略要地鄭州，何應(yīng)欽參與了蔣介石所決定的花園口決堤事件。滔滔黃水雖然暫時(shí)阻斷了日軍直接進(jìn)犯中原之路，但豫、皖兩省3000多平方公里一片澤國(guó)，數(shù)十萬(wàn)人民死于洪水或流離失所。日軍因此改變戰(zhàn)略，調(diào)豫東軍南下，開(kāi)始了中奪武漢，南取廣州，北圍五臺(tái)的瘋狂進(jìn)攻。而此時(shí)何應(yīng)欽和國(guó)民黨的決策者們，“普遍對(duì)戰(zhàn)事抱樂(lè)觀態(tài)度”，認(rèn)為“日本向漢口的推進(jìn)為中國(guó)提供了戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)，因?yàn)閼?zhàn)線被拉長(zhǎng)，而中國(guó)也得到后備時(shí)間部署后備部隊(duì)”。

從1938年6月12日至10月25日的武漢會(huì)戰(zhàn)，歷時(shí)約4個(gè)半月，大小戰(zhàn)斗數(shù)十次，日軍死傷20萬(wàn)以上，投入的12個(gè)師團(tuán)補(bǔ)充了五六次，空軍和海軍亦受重大損失，可見(jiàn)戰(zhàn)斗之慘烈。