1935年年底，日軍策動華北宣布“自治”，成立所謂“冀察政務(wù)委員會”，其侵華野心進(jìn)一步暴露。一時間，華北危急，北平危急！

面對日軍的步步逼近，清華學(xué)生發(fā)起了愛國、抗日的一二?九運(yùn)動，而此時的清華領(lǐng)導(dǎo)者們，則在尋求另一條圖存之路——南遷。

就從這一年的冬天開始，清華大學(xué)逐漸將一些重要圖書和科學(xué)儀器秘密轉(zhuǎn)移到漢口，以期將來能夠方便地運(yùn)到新的校址去。顧毓琇和葉企孫共同承擔(dān)了這一艱難的任務(wù)。由于擔(dān)心轉(zhuǎn)移之事暴露，所有的遷移必須嚴(yán)格保密，運(yùn)輸?shù)姆绞胶吐肪€也都要小心籌劃，以免遭到攔截封鎖。顧毓琇為此做了周密的安排。他找到了自己在麻省理工學(xué)院時的同學(xué)、時任平綏鐵路局局長的沈昌，讓他幫忙安排輸出事宜，又組織得力人員，于夜半時分將書籍和儀器悄悄在清華附近的火車站裝車。一番緊鑼密鼓的運(yùn)作之下，這些重要的書籍、儀器終于躲過了日軍偵察，從北平安然運(yùn)抵漢口。

與此同時，時局愈發(fā)緊張了。隨著日軍鐵蹄日益南下，遷移之事，已迫在眉睫。

承憲康：當(dāng)時的國民政府把一些社會知名人士邀請去開“廬山談話會”，梅校長、顧先生幾位老先生都去了。這個會議中決定要抗戰(zhàn)。這時候顧先生跟梅校長就一起決定，第一步要把清華遷到長沙。

1937年7月7日，七七事變爆發(fā)；7月29日，北平淪陷。時不我待，清華師生迅速南遷長沙。在那里，新的校舍已經(jīng)準(zhǔn)備好了。

顧宜凡：在搬過去之前，先要看校址，我祖父曾經(jīng)陪張伯苓（時任南開大學(xué)校長）去考察過，校址是他們決定的。

南遷到長沙的清華、北大、南開三所大學(xué)，于8月奉國民政府教育部之令，合并為長沙臨時大學(xué)。顧毓琇在自己的文字中記錄了在長沙開學(xué)的經(jīng)歷：“我們必須聯(lián)合起來堅持抗戰(zhàn)。9月初，我陪梅校長到湖南長沙，準(zhǔn)備接收來自華北地區(qū)的北大、清華、南開三所高校的師生，并為他們提供食宿。我們借了長沙圣經(jīng)學(xué)院供臨時大學(xué)師生使用，這里可免遭日軍空襲?！?/p>

10月25日，臨時大學(xué)正式成立；11月1日，正式開課。這所大學(xué)遍集三校名師，又廣泛邀請各界名人來給學(xué)生演講，號召大家堅持學(xué)習(xí)、堅持抗日。但戰(zhàn)火迅速蔓延，長沙面臨的形勢也日漸嚴(yán)峻。在僅僅開辦了一個學(xué)期之后，長沙臨時大學(xué)決定西退昆明，于昆明正式成立西南聯(lián)合大學(xué)。

顧宜凡：在這之前，他們考慮過學(xué)生怎樣從長沙到昆明。聞一多跟我祖父有過徹夜的長談，他們建議大家還是徒步行軍從長沙到昆明。

師生們分三路向昆明進(jìn)發(fā)了，但顧毓琇卻被留了下來。因為就在此時，戰(zhàn)時國民政府改組，無黨無派的顧毓琇被指定出任國民政府教育部政務(wù)次長。