自從大革命失敗后，陳獨秀由于政治的和家庭的雙重打擊，一直陷于苦悶彷徨之中，曾跟隨他左右、在大革命中同樣犯過錯誤的彭述之、尹寬、鄭超麟、汪澤楷、馬玉夫等人，為陳獨秀受到不公正待遇而鳴不平，同時為抵制以瞿秋白為首的新的黨中央，組成“陳獨秀派”，他們再三請求陳獨秀參與領導，被陳獨秀拒絕。

陳獨秀雖然對共產(chǎn)國際和中共中央將大革命失敗責任推到他頭上心懷不滿，但并無對抗黨中央或分裂共產(chǎn)黨的想法。

但在1929年5到8月，陳獨秀接觸了托洛茨基對于中國革命的看法，使他終于從消沉、低迷中醒來。托洛茨基在《中國革命的回顧及其前途》中，指責共產(chǎn)國際和斯大林對大革命失敗文過飾非，把中國大革命失敗責任全部推到陳獨秀一人身上，并指出：

“他們用蘇聯(lián)，布爾什維克的黨和共產(chǎn)國際的威權，始而完全幫助蔣介石，反對中國共產(chǎn)黨之獨立政策，繼而又去幫助汪精衛(wèi)……”

陳獨秀被托洛茨基的觀點所打動，逐漸轉向托派。

中東路事件發(fā)生后，陳獨秀公開致信中共中央，對中共中央的宣傳口號和策略提出疑問，并在第二封信中提出12條意見和建議，其中指責目前中央政策的盲動主義、命令主義和抹煞黨內民主，稱革命高潮“不會快要到來”，“不要隨便把他們（群眾）領到街上玩弄”等。11月15日，中共中央召開政治局會議，宣布開除陳獨秀黨籍。

12月15日，陳獨秀、彭述之、鄭超麟、尹寬等人在上海昆明路召開會議，宣布成立托派組織“無產(chǎn)者社”，陳獨秀任總書記。1931年5月1日到3日，中國托派統(tǒng)一大會在上海召開，陳獨秀被推舉為中國共產(chǎn)黨左派反對派總書記。

陳獨秀成為托派首領后，國民黨仍將他視為共產(chǎn)黨領袖，并將共產(chǎn)黨進行的武裝斗爭視陳獨秀為“始作俑者”，加之“九一八”事變后，陳獨秀提出反日、反國民黨的口號，更令國民黨不能容忍，因而將其列入追捕名單。

為躲避國民黨特務的追捕，陳獨秀帶著潘蘭珍一次次搬家，盡管潘蘭珍對陳獨秀的身份沒有產(chǎn)生懷疑，但兩人在一起卻開始發(fā)生口角。1932年10月，陳獨秀與潘蘭珍又一次吵架后，潘蘭珍賭氣回了浦東娘家。

這一天，陳獨秀將潘蘭珍的羊皮袍和駝絨被當?shù)?，將當票和潘蘭珍一點值錢的東西裝好，放到中間的抽屜里，他知道潘蘭珍消氣后會回來。但是，陳獨秀沒有想到，他等不到潘蘭珍回來了，他在岳州路永吉里11號的住所已經(jīng)被叛徒謝少珊出賣，等待他的，將是第四次被捕入獄……