大象為什么不得癌癥？

【編者按】

尹燁，“天方燁談”基因電臺和“尹哥聊基因”公眾號的主創(chuàng)，本文摘自其新書《生命密碼：你的第一本基因科普書》。

什么樣的動物更容易得癌癥呢？

如果根據(jù)腫瘤發(fā)生的經(jīng)典學(xué)說進行推理，我們會得出患癌動物的兩個特征，一個是身形大，一個是壽命長。

癌癥是突變累積的結(jié)果。當(dāng)一個細(xì)胞突變累積到一定程度，開始失控復(fù)制，就會形成癌細(xì)胞。身形大就意味著組成身體的細(xì)胞數(shù)量更多，壽命長則意味著細(xì)胞更新?lián)Q代的次數(shù)更多。細(xì)胞數(shù)量多，分裂次數(shù)多，就會導(dǎo)致出錯的可能性變大。

那么，是不是真如我們推理的那樣，身形大且壽命長的動物會有更高的患癌概率呢？大象的存在，給了這個推理一記響亮的耳光。

在2015年的一項研究中，科學(xué)家們收集了36種哺乳動物的尸檢數(shù)據(jù)，以估算癌癥在不同動物身上的發(fā)生概率。在納入研究的644只死亡大象中，受癌癥困擾的僅有3%。而在人類當(dāng)中，癌癥導(dǎo)致的死亡至少占16%。個頭高大，壽命也相當(dāng)長的大象，患癌癥的概率卻遠遠低于人類，這是為什么呢？

20世紀(jì)70年代，英國牛津大學(xué)流行病學(xué)家理查德·皮托曾提出一個悖論，即“皮托悖論“。他注意到，雖然理論上一個物種經(jīng)歷更多的隨機突變，應(yīng)該更有可能患上癌癥，但從總體看，癌癥的發(fā)生率跟生物體形大小或年齡好像沒有太大關(guān)聯(lián)。皮托猜想，一定存在某種內(nèi)在的生理機制，來保護眾多細(xì)胞隨著個體年齡或體形的增長免于癌變。

神奇的抑癌基因

研究者們對大象的基因進行了分析，果真發(fā)現(xiàn)了問題的關(guān)鍵：一種能起到抑癌作用的基因，名叫TP53。

細(xì)胞中的DNA會由于內(nèi)力和外力的影響出現(xiàn)損傷，如果放任不管的話，功能失常的細(xì)胞很快會發(fā)生更多突變，陷入惡性循環(huán)，最終開始失控復(fù)制，變成癌細(xì)胞。而由于癌變細(xì)胞DNA保護機制失靈，復(fù)制過程中又會發(fā)生更多的突變。繁多的突變讓癌細(xì)胞有極強的適應(yīng)性，并很容易產(chǎn)生對治療手段的抗性。

要想阻止癌變惡性循環(huán)的發(fā)生，就得及早清除細(xì)胞DNA中的損傷。這就需要腫瘤抑制基因，TP53基因正是對付這些損傷的關(guān)鍵。

TP53會編碼產(chǎn)生一種P53蛋白，負(fù)責(zé)監(jiān)控基因的完整性。在完成這項工作時，P53不僅異常嚴(yán)厲，甚至格外殘酷。如果發(fā)現(xiàn)DNA受損，TP53就會促進DNA修復(fù)。一旦發(fā)現(xiàn)不可救藥，TP53就會毫不猶豫地宣判異常細(xì)胞的死刑，啟動凋亡程序，誘導(dǎo)相應(yīng)細(xì)胞“自殺”，避免發(fā)生癌變。

正常工作的TP53基因可以將絕大部分癌變扼殺在萌芽之中。然而，如果TP53基因自身發(fā)生突變，其抑癌功能就會受到影響。

TP53基因的突變最常發(fā)生在編碼P53蛋白質(zhì)和DNA結(jié)合的部分。突變后生成的P53蛋白無法和目標(biāo)DNA相結(jié)合，也就無法行使正常的檢查和促進修復(fù)或凋零功能，癌癥發(fā)生風(fēng)險也就隨之升高。

在人類基因組中，TP53基因獨此一份，“別無分店”；如果不幸發(fā)生突變，這個保險系統(tǒng)就會失效?？墒窃诖笙篌w內(nèi)，這個基因的拷貝數(shù)卻有20份！要讓它們挨個發(fā)生“叛變”，難度自然可想而知。

此外，大象的血細(xì)胞對DNA損傷異常敏感。雖然人類細(xì)胞也會在DNA損傷時啟動凋亡程序自殺，但是大象的細(xì)胞在同樣情況下，會以更高的速率完成這種自我摧毀的細(xì)胞凋亡過程。

可見，面對可能癌變的苗頭，大象體內(nèi)的細(xì)胞從不留情。這種異乎尋常的強大細(xì)胞清除能力，很可能是患癌大象比例如此之低的原因之一。

借個基因來防癌？

既然大象的抗癌能力這么強，我們能不能跟它借個基因，用來提高自己的防癌水平呢？

也許，可以通過基因技術(shù)，給自己多加些TP53的拷貝？或者，合成些含抑癌基因的生物藥劑，通過服用的方式，將這些基因整合到自己的基因組當(dāng)中，讓它們?yōu)槲宜茫?/p>

想法固然美好，但是通過傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法讓人類基因發(fā)生改變，幾乎是不可能的事。

從微觀層面來說，DNA突變主要發(fā)生在細(xì)胞核里，靠口服藥物攝入一般是到達不了的。況且，人體細(xì)胞數(shù)量以萬億記，要把包含1173個堿基對的TP53基因放到這么多細(xì)胞的染色體中，需要很多技術(shù)的綜合運用，此外還有成本是否可接受，難度可想而知。

不過，近期的研究給了我們一絲希望。美國猶他大學(xué)的基因?qū)W家們成功合成了許多TP53基因，并將它們注射到人類細(xì)胞里。他們發(fā)現(xiàn)：接納了這種合成基因的人類細(xì)胞，在DNA損傷機制被觸發(fā)后的死亡數(shù)量明顯增加。這么看來，導(dǎo)入這種基因，可以提升人類細(xì)胞對DNA 損傷的敏感性。

但是，這些研究成果要真正轉(zhuǎn)化為癌癥療法，估計還需要等上若干年。我們應(yīng)該充分認(rèn)識到，癌癥的發(fā)生機制是非常復(fù)雜的，基因僅僅是其中一個因素而已。癌癥的發(fā)生跟遺傳基因、環(huán)境、心情、飲食、生活方式等多種因素有關(guān)。所以，要想預(yù)防癌癥，得從各個方面入手。

而且，大型哺乳動物抗癌也不光靠TP53基因。英國利物浦大學(xué)的霍奧·佩德羅·德·馬加拉斯教授通過測序弓頭鯨基因組，指出小須鯨、弓頭鯨等的基因組雖然不含TP53基因額外拷貝（與人類一樣只有一個TP53基因），但仍然可以通過其他基因來抵御癌癥侵?jǐn)_（如核酸切除相關(guān)基因ERCC1，細(xì)胞周期相關(guān)基因PCNA，細(xì)胞受體基因MAPK及LAMTOR1）。這就是大象和弓頭鯨的細(xì)胞數(shù)量分別是人的100倍和1000倍，但患癌癥的風(fēng)險卻沒有線性增長的原因。

倫敦癌癥研究所的癌癥生物學(xué)家梅爾文·格里夫斯認(rèn)為，大型動物在體形變大的過程中，行動也變得越來越遲鈍，新陳代謝和細(xì)胞分裂的速率隨之降低?；蛟S，這也是它們患癌概率低的原因之一。格里夫斯還表示，保護機制只能提供一定的幫助。如果大象也學(xué)會了吸煙或者飲食不健康，恐怕這些保護機制就不一定能抵御癌癥了。

雖然我們暫時不能擁有如大象一般強大的基因組，但是目前很多關(guān)于癌癥的風(fēng)險因素已被發(fā)現(xiàn)：紫外線暴曬、吸煙、酗酒、甲醛超標(biāo)、燒烤、熬夜、肥胖等多種現(xiàn)代社會常見的問題都會讓人罹患癌癥的概率增加。

所以，與其羨慕大象的基因，不如從今天開始，養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣。

《生命密碼：你的第一本基因科普書》，尹燁著，中信出版集團2018年10月。