上月底，由深圳讀書月主賓社中信出版集團主辦的“我所看到的未來”主題系列活動落幕?；顒悠陂g,《基因傳：眾生之源》《眾病之王：癌癥傳》作者、普利策獎得主悉達多·穆克吉同《生命密碼：你的第一本基因科普書》《生命密碼2：人人都關(guān)心的基因科普》作者、華大基因CEO尹燁展開了跨國連線，華大基因大眾傳播部總監(jiān)、深圳科普企業(yè)協(xié)會副會長項飛擔任嘉賓主持，三人就基因、生物科技及基因診斷和治療的前景等問題展開了一系列討論。本文由中信出版集團授權(quán)提供的現(xiàn)場速記稿摘編整理發(fā)布。
悉達多·穆克吉與尹燁、項飛跨國連線對談
什么是基因？
主持人：第一個想拋出來給兩位老師的問題是，您對基因診斷和治療的前景怎么看？
尹燁：其實核酸、DNA、基因，這幾個東西物質(zhì)基礎(chǔ)是很相近的，就像大家看到的水、水蒸氣和冰，其實本質(zhì)上都是由同樣的東西構(gòu)成。我們首先說核酸，DNA是屬于核酸，核酸和DNA這兩個概念很近，核酸可分為脫氧核糖核酸和核糖核酸。DNA是脫氧核糖核酸的一個英文的翻譯縮寫。我們每個人由30億個這樣的堿基對構(gòu)成，用撲克牌舉例，這30億對的堿基在我們的細胞里被分成了23摞，每一摞就相當于一條染色體，男性的染色體是XY，女性的染色體是XX，爹一半媽一半，所以我們是有23對46條染色體，這些染色體全部加在一起我們就稱為一個人全部的遺傳物質(zhì)。從染色體層面上講，我們管它叫做染色體組，從基因?qū)用嫔现v，管它叫基因組，組的意思就是所有的基因在一起，這些染色體也罷、基因也罷都是由DNA構(gòu)成的，基因就代表其中一段有意義的序列，當然還有一些是調(diào)控序列。我們還用撲克牌舉例，比如每人抓了23張撲克牌，不是隨機怎么出都是有意義的，比如“10、J、Q、K、A”這是一連串的順子，都出完就打贏了。假如發(fā)生了基因突變變成“9、10、Q、K、A”，這個就不是順子了，就可能造成了出生缺陷、腫瘤，包括各種傳感染疾病，所以整體來講基因，即基本的因素，構(gòu)成了我們生命活動物質(zhì)上最基本的生命語言，代表了我們所有的物質(zhì)基礎(chǔ)以及所攜帶的我們生命世世代代得以保留的信息。
主持人項飛（左）和嘉賓尹燁（右）在活動現(xiàn)場
悉達多·穆克吉：我很喜歡尹燁先生剛剛的比喻，我稍微擴大一下。DNA是一種化學(xué)物質(zhì)，里面只含有四種元素，大家可以把它想象成一根長繩，人類的每個細胞中都有46根這樣的繩子，23根繩子是由父親提供的，另外23根是由母親提供的。最終組成一條非常長的長條。這個長條有四個元素，我們把它想象成是一條繩上面的四個珠子，名字可以簡化為A、T、C和G，它是一個雙螺旋的結(jié)構(gòu)，也就是說兩條繩擰在一起，也就是共有46個，每一個都是雙螺旋的結(jié)構(gòu)?；蚴且环N將這一長串化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為物理、化學(xué)或生物特征的機制，基因是一種具有功能性的化學(xué)物質(zhì)，DNA就像我剛剛說的它只是一種物質(zhì)，就好像是水，但實際上我們每個人體內(nèi)細胞里面有一個“機器”，它可以把這些化學(xué)體的信息進行解讀，然后把它轉(zhuǎn)換成一些功能性的表征，這些表征就體現(xiàn)在你眼球的顏色、你的發(fā)色和身體的其他特征，這樣的功能性元素從整個化學(xué)體上把信息解讀成為你身體的某種表征就是你的基因。
悉達多·穆克吉的《基因傳：眾生之源》與《眾病之王：癌癥傳》
羅德尼給基因下了定義?，F(xiàn)在有一件事情大家可能會驚訝——整個學(xué)界仍然在爭執(zhí)如何準確定義基因。我們知道DNA是化學(xué)物質(zhì)，但是如何定義基因，今天仍然沒有定論，我們應(yīng)該基于它的功能來定義嗎？是不是某一個基因有某種功能，那么其他的基因有其他的功能就是別的基因？我們一定要看它的定義的話，實際上人類的細胞里面有幾十萬甚至幾百萬個基因，我們現(xiàn)在知道，我們的DNA里面大約有23000個這樣的功能元素，由DNA編碼。你可以把基因想象成寫在百科全書里的主碼。你可以想象如果我坐在這個房間里面，我的基因組又是由4個字母ACTG組成的，這個百科全書會填滿整個房間。除非有人讀懂百科全書里面的內(nèi)容，并把這些信息轉(zhuǎn)化成有意義的句子，否則這樣的百科全書是沒有用的。所以我們從這個百科全書里讀出來的意思就是基因在功能學(xué)上的體現(xiàn)。比如說，我的基因組是一本百科全書，這本書就是用ACTG這幾個字母寫的，但在每一個細胞里面都有可以獲取這些信息的機制，這個機制可以從整個百科全書拿到不同的信息，然后把這些信息轉(zhuǎn)換成有意義的東西。比如說，我有五個手指，我的頭發(fā)是黑的，所有這些都是在百科全書里面被轉(zhuǎn)換出來的信息，轉(zhuǎn)換出來的東西就成了我身體的表征，這就是基因。這是一個非常簡單的解釋，就像我說的，今天的生物學(xué)家們?nèi)匀辉跔幷撊绾谓o基因下定義。它必須有一定的特性，一定的化學(xué)特性、物理特性。我就不再講那些復(fù)雜的細節(jié)，但是大家要知道概念本身。
基因與癌癥治療
主持人：悉達多·穆克吉寫過腫瘤相關(guān)的書籍，如果您讀過他的《癌癥傳》應(yīng)該有所了解，腫瘤的發(fā)生跟基因的突變是有關(guān)系的，腫瘤治療的過程也有很多基因的療法，那是否可以用基因治療的方式在未來五到十年讓大部分的腫瘤都可以被治愈呢？
悉達多·穆克吉：我想從一些比較基礎(chǔ)的開始講起，以讓大家更有認識。剛剛大家已經(jīng)了解了基因是什么，我也用了很多次同樣的比方幫助大家理解。人類的基因組是一個百科全書，里面有30億不同的字母ACTG等等。當這些字母在細胞內(nèi)發(fā)生變化，發(fā)生突變時，癌癥發(fā)生。我說突變就是其中一個字母或者兩個字母甚至更多的字母串可以改變，可能因為不同事件原因它們產(chǎn)生了改變，可能是環(huán)境引起的，這就是我們經(jīng)常講的致癌物，比如說香煙，香煙里面不同的化學(xué)物質(zhì)，在燃燒的過程當中因為環(huán)境不一樣產(chǎn)生了變化。它可能會把一個字母、五個字母變成其他字母等等。你從父母那里可以形成遺傳，但是病毒也是跟著來的，有可能是非常隨機的。你在復(fù)制的時候，以及最后復(fù)制在整個百科全書里面造成了不同的復(fù)制。所以環(huán)境、父母、病毒都可以帶來你自己細胞里的，在百科全書或者基因百科全書庫里的變化，這樣一個變化可能不會有任何功能上的表征，但是有時候這樣的基因變化會讓其中一個細胞沒有辦法正確地分裂。
舉個例子：當你割傷自己，你的傷口會自行愈合。細胞在修復(fù)你的房間時開始分裂，當它們完成后，你的傷口就會停止感覺。你不會再長出新的手，這是因為細胞有信號。當你發(fā)現(xiàn)割傷了自己會有信號，進行一個分裂修復(fù)，然后修復(fù)停止完成了，也會有信號。這些信號來自啟動和停止分裂的基因。而不會說是有大的變異讓它進行修復(fù)。剛剛我講到了百科全書里的基因，如果在形成這個ACTG的時候，有可能會接受一個突變信號，在分裂的過程中間可能在某個階段不停止，或者提前破除這個信號進行停止。如果它停止了分裂，那可能作用還沒有完成，信號給到的時間還有它自己自我決定停止分裂的時間是不一致的，這個細胞會不斷不斷地去分裂，像有一個傷疤，你抓這個傷疤的時候，不停止修復(fù)這個細胞在不斷地分裂，你可以看到我們百科全書里的基因序列被解密了，里面出現(xiàn)了紊亂，你要問自己的問題就是我們要做什么樣的工作能夠幫助我們。
我們來看一下技術(shù)的發(fā)展，你可能黑客進去，并且故意將這種非正常的變化給它轉(zhuǎn)回去，這是人為的一個干預(yù)，可以看到百科全書基因序列組里面哪些不對，我們可以改變基因組的一個功能，我們的問題是什么，我們做基因治療的正確答案，做腫瘤癌癥的治療，癌癥可能有成百上千萬的細胞發(fā)生突變，這樣的腫瘤細胞如何改回正常的軌道，如果你讓其中一個細胞留在外面沒有改變，那么這個細胞會重新占領(lǐng)要地，產(chǎn)生新的癌癥，你的癌癥腫瘤又重新開始，可能你殺掉了99個，但是有1個留下來了，這1個會產(chǎn)生無窮后患，產(chǎn)生更多99個細胞，所以科學(xué)家包括我在內(nèi)，一直在看如何能夠?qū)⑺械膸装賯€細胞鏟除，在腫瘤細胞到達之前我們改正或者復(fù)原，這完全是最前沿的科技預(yù)防和治療癌癥腫瘤。除非你將所有的這個細胞里可能產(chǎn)生變異或者突變的細胞全部斬殺，否則無法斬草除根，如果有一個沒有消滅的話都可能重新死灰復(fù)燃，這就是我們說對未來充滿前景的技術(shù)，首先你要很好地了解癌癥，你在真正出現(xiàn)腫瘤細胞之前就要進行一個修復(fù)或者叫歸位，我們關(guān)于這個議題也發(fā)表了不少有趣的論文。
尹燁：我覺得，首先，大家要對人類疾病或者死亡譜有一個迭代更新的概念。比如，今天中國人的人均預(yù)期壽命是77歲，在這個階段，我們國家的主要致死疾病目前是腫瘤，心腦血管疾病加在一起的時候超過了腫瘤。但也有人會說，是不是非洲環(huán)境好，所以非洲同志們不得腫瘤？但實際上，今天非洲的人均預(yù)期壽命只有五十幾歲，主要的致死譜是傳染病和感染病，所以當一個民族、一個種群、一個國家，它的主要死亡譜轉(zhuǎn)成腫瘤的時候，我們可以換個角度理解，這個種群長壽了——它的人均預(yù)期壽命一定是超過70歲的。如果大家的人均預(yù)期壽命已經(jīng)到了85歲以上，我相信腫瘤就不再是眾病之王了，我們可能會迎接更多衰老性的疾病，比如神經(jīng)性退行——老年癡呆、阿爾茨海默癥、帕金森等這些就會變成主要的致死譜。今天比較中國和美國的腫瘤五年生存率，美國大概67%，中國大概是37%，我們有30個百分點的差別。如果要細分的話，你會發(fā)現(xiàn)，美國高發(fā)的腫瘤排在前面的除了肺癌以外，主要是前列腺癌、乳腺癌，而這兩個在治愈疾病的早中期又是非常容易治的。基本上中國的乳腺癌一發(fā)現(xiàn)都在三期以上，而美國的乳腺癌很多都是一期甚至是零期。所以，如果我們想群防群控腫瘤，最好的方式是不要等癌細胞已經(jīng)發(fā)展到億級，應(yīng)該在更小的時候，通過防大于治的方式把它遏制住。
尹燁的《生命密碼》系列
有一個很好的例子是宮頸癌，2008年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)宮頸癌就是由一種高危的人乳頭狀瘤病毒（HPV）長期感染所引起的。世界衛(wèi)生組織前幾天剛提出這可能是第一個被人類消滅的腫瘤。所謂消滅不是沒有，而是發(fā)病率低于十萬分之四，我們就認為這個疾病基本上被消除掉了。因為我們已經(jīng)知道宮頸癌就是被人乳頭瘤病毒（HPV）長期感染所導(dǎo)致的，所以怎么做呢？對付一個病毒最好的方式就是接種疫苗，推薦15歲以下的，不管是男孩還是女孩都接種HPV疫苗，這直接帶來的是，最近發(fā)達國家，宮頸癌的發(fā)病率大幅度降低的一個很好的結(jié)果。第二，要做大規(guī)模人群的篩查，特別是適齡的女性，我們通常指大約是30歲到60歲，這個階段每三年做一次HPV的篩查，如果持續(xù)陽性就應(yīng)盡早地進行治療，這些要素都跟上以后，我們就可以大概率地消除因為HPV帶來的宮頸癌。同樣的方式可以放到今天的結(jié)直腸癌、乳腺癌，甚至像肺癌上。如果我們能夠消滅掉目前人類腫瘤致死率前十大癌種的50%，我相信我國整體的人均預(yù)期壽命會超過80歲。這就是今天日本，或者西歐、北歐國家的水平。所以在我來看，防大于治，是更好的方式。我們討論用哪一種精準的技術(shù)去精準地治療某一個腫瘤時，要考慮可及性，有一個最重要的問題是大家治不起。這次我們看特朗普得了新冠又被治愈，其實他用了幾克的抗體，這種治療費用可能要達到上千萬人民幣，這不可能是老百姓享受得起的。而我們中國防止新冠的方式是讓更多的人方便地檢測，我們做到了“應(yīng)檢盡檢”，通過大規(guī)模的組織來對抗一種公共衛(wèi)生的疫情。我相信腫瘤也應(yīng)該用類似的方式做。
還有最后一點，實際上在過去，我們發(fā)現(xiàn)每個人都有癌細胞，包括曾經(jīng)對很多90歲以上的自然死亡的女性做乳腺的切片，發(fā)現(xiàn)都有癌細胞，但是她們并沒有死于癌癥，這就告訴我們，某種程度上要更好地學(xué)會與癌癥和平共處，我們要很好地去帶瘤生存，它也是一種新的物種，只是跟我們共生了。如果你可以忍受得了腳氣，這是一種真菌的感染，也大概能夠接受我們體內(nèi)攜帶腫瘤，長期去帶瘤生存，跟它保持一種平衡。從另外一個層面上理解，我們?nèi)绾蚊鎸︻净寄[瘤的態(tài)度，不管是病毒還是腫瘤，并不符合一個生態(tài)的觀點，畢竟我們?nèi)祟惖纳眢w攜帶了人類細胞大概9倍的微生物細胞，我們有40萬億個體細胞，我們可能攜帶有400萬億的微生物細胞，所以人類歸根結(jié)底是一個生態(tài)系統(tǒng)。要更好地在這個生態(tài)當中跟所有的細胞和諧相處，不管是面對傳感染疾病、面對罹患腫瘤、面對自然界，我們都應(yīng)該堅持這樣的方式，我相信我們可以取得跟自身的自洽、和生態(tài)的自洽、和自然的自洽。
下一個眾病之王會是什么？
主持人：那如果有一天腫瘤不再是眾病之王的話， 您認為下一個眾病之王會是什么？
悉達多·穆克吉：長壽的人很稀有，其實他們不是得癌癥死的，一般情況下是他們免疫系統(tǒng)失調(diào)，也就是說他們整個身體的免疫系統(tǒng)崩潰了，然后他們得了一些傳染疾病后致死。另外這些超長壽的人群還有一個死亡的原因就是他們的骨質(zhì)疏松，他們在跌倒的過程中骨頭壞死。還有神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，比方說我們剛剛講到的老年癡呆癥等等，這些是他們的死因。研究這些超長壽人群會發(fā)現(xiàn)，即便是排除了心臟病或者是腫瘤這樣的一些極端致命的疾病，你還會遇到別的問題，而這些新的問題包括傳染病，一般是一些超長的傳染病，還有第二個是他們的骨質(zhì)或者肌肉萎縮的退化，神經(jīng)性的疾病包括帕金森癥、老年癡呆癥等等，還有全球的大流行病。我們現(xiàn)在的全球大流行病也改變了我們的一些思維，我們認為如果目前的世界保持現(xiàn)在這個狀態(tài)的話，那大流行病也應(yīng)該被加到致死的疾病中去，所以即便是我們能夠治愈癌癥，我們可能又會出現(xiàn)一個新的傳染病，這個新的傳染病也許會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失靈，比如新冠。每一年我們會看到整個信息的變化，但是我想給大家提供的一個觀點：即便是疾病之王癌癥被治愈了，壽命變長了，但是我們又會有新的邊界和難題，等待我們?nèi)スタ恕?/p>
尹燁：從工業(yè)革命以來，我們?nèi)祟愒诤芏嗟念I(lǐng)域都取得了長足的進步，但是總結(jié)它的一般通用性的規(guī)律，都從科學(xué)發(fā)現(xiàn)開始，到技術(shù)發(fā)明，到工業(yè)擴大，再到產(chǎn)業(yè)普及。比如我們今天用到的電，首先富蘭克林發(fā)現(xiàn)了電，愛迪生發(fā)明了電燈，然后通用電氣GE就把這個電器做到全世界去，今天我們就能享受到電帶來的便利。所以當我們1953年知道DNA雙螺旋的結(jié)構(gòu)，1983年知道核酸檢測PCR方法，再到今天的中國，大家差不多花幾十人民幣就可以做核酸檢測，這個過程恰好是驗證我們從科學(xué)到技術(shù)、到工程、到產(chǎn)業(yè)的完整過程。一旦準備好了，科學(xué)到位了，技術(shù)成本到位了，我們要解決的問題就是認知正確——大眾必須對核酸檢測、基因檢測有一個正確的認知?；虿皇侨f能的，核酸檢測不是萬能的，但是有些問題確實可以起到很有效的做法。新冠病毒相對于2003年SARS有什么特點呢？剛才穆克吉博士也講，這個病毒在老年中致死率非常高。其實這個病毒變得更加狡猾了。感染SARS后的疾病叫急性重癥呼吸癥，感染后病人人體溫度很高，我們只要用溫度檢測，不吃退燒藥是過不了關(guān)的。而新冠呈現(xiàn)出一種高感染，但是對于年輕人低致死的生態(tài)。你要知道一個聰明的病毒是不能把人都殺死的。因為寄主沒了，它也不在了。所以流感病毒很聰明地變成了一個和我們共生的病毒。
很多人說，2003年SARS的時候大家為什么不用核酸檢測，第一個是做不上，第二個是做不起。2003年時，一個最好的實驗室一天只能做幾十例核酸檢測，做一個檢測大概一兩千塊錢，而且沒有今天的生物安全實驗室，包括防護服也是沒有的，中國是在SARS之后才進一步加強了疾病預(yù)防控制體系，這些其實是隨著時代在一次又一次的瘟疫，一次又一次的流行病學(xué)挑戰(zhàn)中才逐漸派生出這種能力。今天有一個很好的實際案例就是在14億人口的中國，我們基本控制住了疫情，雖然還會零散地發(fā)病，因為呼吸道病毒很難完全不發(fā)病的，但是我們可以很快地通過隔離、隔離傳染源、保護易感人群，切斷傳播途徑來預(yù)防疾病的蔓延和發(fā)生。同樣的方式也可以應(yīng)用在其他疾病的預(yù)防，大家可能知道我們有一個檢測叫做無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，就是抽孕婦的外周血5毫升，就可以準確預(yù)知到肚子里的寶寶會不會罹患唐氏綜合征，應(yīng)該說深圳已經(jīng)告別這個疾病，這在其他很多國家是不可想象的。我們怎么做到的呢？這個檢測在香港要7000塊錢，河北只要360塊錢，在深圳已經(jīng)納入到醫(yī)保，這就是我說的“渠道可及、認知正確”，就像用了疫苗讓我們告別了人類歷史上的重病天花，天花加鼠疫這兩個傳染病大概至少殺死了5億人，而所有的戰(zhàn)爭加一起都沒有殺這么多人，所以說微生物是地地道道的戰(zhàn)爭之王。我們是怎樣讓天花遠離人類的呢？1979年人類消滅了天花，不是我們會治天花，而是我們通過了疫苗的方式，讓每一個人都不得天花。一樣的方式應(yīng)該用在出生缺陷上、應(yīng)該用在腫瘤防控上、應(yīng)該用在防止傳染疾病上，只要以治病為中心轉(zhuǎn)到預(yù)防為中心，全世界的醫(yī)療負擔就會大幅度下降。要知道只治不防，越治越忙。所以同樣的方式，宮頸癌要篩查、結(jié)直腸癌要篩查，不用大家做腸鏡檢查，先測糞便就能有90%的敏感性、特異性來決定會不會罹患中晚期的結(jié)直腸癌。希望大家都能夠明白，其實在中國或者很多國家都有很悲哀的事實，我們一輩子的醫(yī)療投入有80%花在了最后8個月，健康的時候不體檢，體檢的時候不健康，一發(fā)現(xiàn)就中晚期，從這個意義上講，我想真正要給大家普及的是我們建立起“防大于治”的意識，這種意識如果普及到位的話，不管我們的已知圈、未知圈如何擴大，我們在下一個時代面臨的挑戰(zhàn)是什么，正確的認知總是可以讓我們更加從容地去應(yīng)對我們作為一個物種在這個地球上的一切挑戰(zhàn)。
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