在真實的人類歷史上,覺醒的過程是充滿了坎坷和苦楚的。在從“基因決定論”和“積極優(yōu)生學(xué)”的噩夢中醒來之后,整個人類社會曾經(jīng)因為矯枉過正而走入了另外一個誤區(qū)——“基因無用論”。
第二次世界大戰(zhàn)時,“積極優(yōu)生學(xué)”在納粹德國的助推下走向了邪惡的深淵。除了世人皆知的猶太集中營之外,納粹德國還對具有先天出生缺陷或者發(fā)育遲滯的嬰幼兒采取了極不人道的消極治療做法,任其夭折。這種“積極優(yōu)生學(xué)”已經(jīng)突破了人倫天道的底線,被永遠刻在了人類歷史的恥辱柱上。經(jīng)歷了對基因的狂熱追捧,第二次世界大戰(zhàn)后的人類社會漸漸冷靜下來。納粹德國對待有出生缺陷的嬰兒的暴行仍歷歷在目,我們是人,不是可以輕易放棄羸弱同伴的野獸。
第二次世界大戰(zhàn)以后,受“積極優(yōu)生學(xué)”所累,“基因”這個詞簡直變成了一個禁忌。雖然“積極優(yōu)生學(xué)”被掃進了歷史的垃圾堆,再也不是社會思想的主流,但是問題仍然存在——困擾人類健康的疾病是否是由于基因突變導(dǎo)致的呢?
現(xiàn)在我們已經(jīng)知道,基因突變是許多疾病的起源,比如癌癥。而人類社會接受基因突變導(dǎo)致疾病的觀點,確實經(jīng)歷了一個漫長的過程。如果承認(rèn)基因突變可以導(dǎo)致疾病,那就意味著,每個人都生而不同,由于基因的差異,有些人可能更容易患某些疾病。這與啟蒙運動以來被人們普遍接受的“人人生而平等”的主流觀點產(chǎn)生了矛盾。人類社會修正這些認(rèn)知花了數(shù)十年的時間。接下來,我們就來從一種腦疾病的發(fā)現(xiàn)歷史切入,來看看人類社會關(guān)于基因突變導(dǎo)致疾病的觀點是怎樣一步步演變的。
自閉癥是先天還是后天的
1943年,美國約翰 · 霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神科的里奧·坎納(Leo Kanner)醫(yī)生遇到了一些奇怪的小病人。這些孩子有著相似的癥狀,時常會做出一些重復(fù)性的刻板行為,不與其他人對視,也不與其他人交流溝通,語言模式也非常古怪??布{醫(yī)生查遍了醫(yī)學(xué)文獻也找不到這類疾病的記載,孩子們的表現(xiàn)與精神疾病非常相似,但又與典型的精神分裂等疾病不同。于是,坎納醫(yī)生將這個疾病單獨分類為“早期嬰兒自閉癥”,“早期嬰兒”的意思是指在2~3歲的嬰幼兒身上發(fā)現(xiàn)的疾病征兆。醫(yī)生對這個疾病的病因感到疑惑,但在繼續(xù)探索之前,我們需要了解一下當(dāng)時的人們對于精神疾病的看法。
20世紀(jì)40年代,整個西方醫(yī)學(xué)對于精神疾病的研究還停留在心理治療與精神分析的范疇。對于嚴(yán)重的精神疾病,比如精神分裂癥,雖然觀察到這種病癥明顯具有遺傳性,比如父母或親屬患有精神分裂癥,則后代患此病的概率就會大大增加,但是出于對基因決定論的恐懼,醫(yī)學(xué)界普遍不認(rèn)為精神分裂癥與基因有關(guān),甚至提出了一個專門理論“Schizophrenogenic Mother”,中文可以譯為“導(dǎo)致精神分裂的母親”。支持該理論的人認(rèn)為,孩子有精神分裂癥,是由母親的過度保護和過度排斥等錯誤行為導(dǎo)致的。
可以想見,在這種情況下坎納醫(yī)生會如何看待自閉癥的病因,而且坎納醫(yī)生自己就是在20世紀(jì)20年代從德國移民到美國的猶太人。因此,在對自閉癥的病因歸納上,坎納醫(yī)生跟隨當(dāng)時醫(yī)學(xué)界的主流,認(rèn)為導(dǎo)致嬰幼兒自閉癥的病因是后天的,是母親疏于管教,給予孩子的愛不夠?qū)е潞⒆踊忌狭俗蚤]癥。那時還誕生了一個名詞——“冰箱母親”,用于形容那些沒有給孩子足夠的愛、冷冰冰的母親?!氨淠赣H”的觀點影響了整個醫(yī)學(xué)界20多年,以至于在1969年,美國著名歌星貓王——埃爾維斯 · 普雷斯利在一部電影里出演一位帥氣的醫(yī)生,當(dāng)他發(fā)現(xiàn)一個可愛的小女孩患有自閉癥時斷定她是缺乏愛,于是馬上給了她一個貓王的愛心抱抱,還和護士一起陪她玩耍,這種突如其來的關(guān)愛居然馬上就讓這位小朋友走出了自閉癥的怪圈,開始與人交流。這部電影其實是第一部出現(xiàn)自閉癥病人形象的電影,但是可惜這種愛的抱抱的方法不可能如此輕易治愈自閉癥。
貓王出演的電影《修女變身》(1969)海報
20世紀(jì)60年代,英國和美國的自閉癥家長自發(fā)組成了家長協(xié)會,收集證據(jù)強烈批駁“冰箱母親”的說法,他們對孩子根本不是如冰箱一般冰冷,怎么能說是因為父母給予的愛不夠呢?坎納后來也在全美自閉癥大會上發(fā)言,承認(rèn)自閉癥的病因在于遺傳,而不是父母教養(yǎng),給無數(shù)自閉癥患兒的父母洗清了冤屈。
既然坎納醫(yī)生說自閉癥是先天的,那意思就是與基因有關(guān)了?
1977年,英國研究者得到了一些重要證據(jù)。他們收集了21對雙生子的數(shù)據(jù),其中包括同卵雙胞胎和異卵雙胞胎。同卵的意思是一個受精卵在很偶然的機會下分裂成兩個細(xì)胞,而這兩個細(xì)胞各自發(fā)育成了一個個體。因為這兩個個體從同一個受精卵分裂而來,所以攜帶的遺傳物質(zhì)一模一樣。而異卵雙胞胎指碰巧有兩個受精卵同時進入子宮發(fā)育成雙胞胎,異卵雙胞胎之間的基因差別其實跟兄弟姐妹是差不多的。在1977年,科學(xué)家已經(jīng)能從基因方面判斷一對雙胞胎究竟是同卵還是異卵的了。
研究者發(fā)現(xiàn),如果同卵雙生子中的一個患有自閉癥,那另外一個患有自閉癥的概率高達80%以上。而且,這種自閉癥的患病率會隨著親緣關(guān)系的逐漸疏遠而降低。如果兄弟姐妹中有一個患有自閉癥的話,另外一個也患有自閉癥的概率會低于同卵雙胞胎,但是高于沒有親緣關(guān)系的人群。這個研究用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的方法證明了導(dǎo)致自閉癥的是基因,而不是其他莫名其妙的原因。但是問題還沒完,如果自閉癥的病因是基因,那么具體是什么基因呢?20世紀(jì)六七十年代,盡管DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn),對基因進行測序的技術(shù)也出現(xiàn)了,但是人類基因組就像茫茫原始森林,到哪兒去尋找導(dǎo)致自閉癥的基因呢?
基因組測序技術(shù)
我們先來看看科學(xué)家是如何尋找與疾病有關(guān)的基因的。在“人類基因組計劃”完成之前,科學(xué)家們對人類基因組的全貌是不知道的,只有通過以前各種研究在基因組上留下的各種標(biāo)記進行摸索。而這些標(biāo)記就好像散落在基因組森林里面的路標(biāo),大多是隨機分布的??茖W(xué)家尋找致病基因的過程是這樣的,首先要搜集到患某種疾病的病人,數(shù)量要足夠多,然后將他們與另外一群沒有患病的人進行比較,看看病人的基因是否在某些路標(biāo)附近會出現(xiàn)有差異的信號,比如說某個路標(biāo)在健康人群中的信號與患病人群的信號出現(xiàn)了明顯不同,則這個路標(biāo)很有可能就在導(dǎo)致疾病的基因附近。最后,科學(xué)家們會再把這個路標(biāo)附近的基因組片段拎出來,仔細(xì)分析。可以看到,這真是一個費時費力的浩瀚工程。
從“人類基因組計劃”完成,以及新一代基因組測序技術(shù)誕生以后,我們尋找致病基因就有了新的利器——“全基因組測序”和“全外顯子測序”。所謂全基因組測序,就是對整個人類基因組進行測序,原理就是前文中提到過的“霰彈槍測序法”。
“全外顯子測序”,顧名思義,就是只檢測編碼蛋白質(zhì)的外顯子部分。外顯子就是編碼蛋白質(zhì)的基因。疾病的起因大多是由于編碼蛋白質(zhì)的基因發(fā)生了突變,只對外顯子進行測序可以在花費較少的情況下獲得最重要的信息。那么如何用這些測序方法來尋找導(dǎo)致自閉癥的基因呢?
尋找自閉癥基因
面對一個自閉癥患兒,我們?nèi)绻胫篮⒆拥哪膫€基因發(fā)生突變導(dǎo)致了自閉癥,就要同時采集他父母的基因組樣本,進行全基因組或全外顯子測序。為什么要采集父母的信息呢?將孩子的基因組信息與標(biāo)準(zhǔn)基因組比較一下不就知道什么基因發(fā)生突變了嗎?就像我之前所說,根本沒有誰的基因組是完美的,因此不存在所謂的“標(biāo)準(zhǔn)基因組”。當(dāng)初被“人類基因組計劃”選定的那個人的基因就一定是標(biāo)準(zhǔn)的嗎?他的體內(nèi)會不會攜帶有可能致病但是沒有發(fā)病的基因突變?當(dāng)然有可能。因此,“人類基因組計劃” 選定測序的那個人的基因組信息又被稱作“參考基因組”,我們無法據(jù)此判斷某種基因差異是否會導(dǎo)致疾病。
收集自閉癥患者的父母的基因組,是因為孩子的一半基因遺傳自父親,一半基因遺傳自母親,而父母親沒有患病,因此,孩子從父母親身上繼承來的那些與參考基因組不同的基因差異,就不會是自閉癥的病因,而只是差異而已。這些差異究竟有多少呢?換句話說,每個人的基因組與參考基因組相差多少呢?這里我們談?wù)摰氖蔷幋a蛋白質(zhì)的基因,而科學(xué)家目前發(fā)現(xiàn)的有幾萬個堿基對以上。雖然我們都是人,但是個體與個體的基因顯然是不同的,進而形成了人與人之間的一部分差異(當(dāng)然,在不編碼蛋白質(zhì)的基因中還有許許多多的差異)。對于這些基因突變造成的具體影響,以及怎樣尋找致病基因,我將在第四部分詳細(xì)講解。
科學(xué)家們通過這些最新的基因測序方法,在過去的5~10年中已經(jīng)找到了許多導(dǎo)致自閉癥的基因。當(dāng)然這些方法也被用來尋找導(dǎo)致其他疾病的基因。進入21世紀(jì),我們終于可以用最新的技術(shù)徹底點亮基因森林,搜尋每一個角落,尋找致病基因了。人類社會歷經(jīng)20世紀(jì)近100年的波折,從一開始盲目崇拜基因的“積極優(yōu)生學(xué)”,到避諱基因的“基因無用論”,一切終于柳暗花明,實現(xiàn)了與基因的和解。當(dāng)下,我們承認(rèn)基因造成的差異性,承認(rèn)先天的基因缺陷可以導(dǎo)致疾病,甚至承認(rèn)每一個人都有可能因為基因突變而罹患癌癥。之所以有勇氣承認(rèn)這些不足與缺陷,是因為站在21世紀(jì)的人類擁有了修改基因、編輯基因的能力。人類作為第一個擁有修改基因的能力的物種,開啟了反叛的歷程。
本文摘自《基因啟示錄》(仇子龍/著,浙江人民出版社·湛廬文化2020年1月版)。