賈居貞，字仲明，真定獲鹿人。十五歲那年，蒙古軍攻破汴京，居貞奉母親居于天平。剛二十歲就任行臺從事。當時，國家法制未立，人們以賄賂相交結。有人送他黃金五十兩，居貞拒絕了，太宗聞知十分嘉獎，令有關衙門每月給他白金百兩，以表彰其廉潔。世祖在即位前就知居貞賢能，召入王府，使他監(jiān)筑上都城。竣工后，他因母親去世，辭官歸家。

　　世祖即位，中統(tǒng)元年(1260)，授居貞中書左右司郎中。世祖北征，居貞隨從，給世祖講述《資治通鑒》。有天，世祖問他“：郎中薪俸若干？”居貞如數(shù)回答，世祖認為太薄，令增加，居貞辭謝道“：官秩應該如此，不可因臣而亂了制度?！眲⒈易嗨]居貞為參知政事，他辭謝說：“以后必有由郎官而按例求為執(zhí)政官的，那時將如何對待？”至元元年(1264)，參議中書省事，詔令他與左丞姚樞巡視河東、山西。五年，再為中書郎中。這時正當阿合馬專權，忌妒他，改為給事中。同丞相史天澤等纂修國史。

　　至元十一年，丞相伯顏伐宋，居貞以宣撫使之職參議行省事務。大軍渡江后，攻克鄂、漢，伯顏繼續(xù)率軍東下，留右丞阿里海牙與居貞分別鎮(zhèn)守。居貞建議說“：江陵系要地，為宋朝門戶，以重兵防守。聽說宋軍諸將不和，外來之民滿城，疾病流行，缺薪柴，而又不敢外出打柴。若不乘此時機先取江陵，等到春水上漲，恐為宋軍乘機順流而下，那時鄂州危急了?！毖杆賹⒋艘庖娚蠄蟪ⅲ⒚⒗锖Ｑ李I兵攻取江陵，居貞因要負責行省事務而留于鄂州。居貞在鄂州開倉賑濟流民，宋室子孫流寓鄂州者，供飲食，不改變他們原來的服飾，通行宋朝的紙幣。東南一些尚未攻下的州郡，其商人旅客留在鄂州的，發(fā)給運銷貨物憑證便于他們回去。免征商稅，開放湖禁，造船一百數(shù)十艘，用水軍駕駛，不驚擾百姓，百姓安居樂業(yè)。

　　婁安邦以信陽獻降，居貞遣人送他入京朝見皇帝，而安邦偏將陳思聰殺了婁安邦的全家。居貞用計把思聰召來，列舉其罪狀，處以死刑。

　　宋幼主投降后，其丞相陳宜中挾益王趙曰正、衛(wèi)王趙籨逃往閩、廣，到處發(fā)動百姓反抗，百姓也爭相響應。蘄州司空山的人民及鄂州屬縣縣民傅高起兵響應。居貞發(fā)布檄文，說明禍福，使反抗者人心渙散，再派兵鎮(zhèn)壓，平息反抗。傅高改名換姓逃走，終被逮捕處死。高傅被捕之前，鄭萬戶提出：“鄂州大姓都與傅高相通，請求先除掉他們以絕禍根?！本迂懻f“：高一鼠子，無知無識，不久就會逮捕處死，與這些大姓有何關系，我能保證無事。”鄭領兵外出時，還叮囑所留部將，等他回來時，殺盡城中大姓。因鄭萬戶戰(zhàn)敗淹死，他的殺大姓計劃才未實現(xiàn)就被揭發(fā)出來。

　　至元十四年，拜湖北宣慰使，命未下而驕將悍卒合謀擾害百姓，居貞出任視事，百姓才有恃無恐。離開鄂州時，老幼含淚送別，刻其像于石，供奉于官學內膜拜。

　　至元十五年，調任江西行省參知政事，還未到，百姓就千里來迎，訴其困苦。因為當時官府逮捕了一些收到宋益王、衛(wèi)王傳單的人，牽連入獄的大戶就有三百余家。居貞到任后，把他們全都釋放，將宋“二王”的傳單燒毀。有一些士卒帶武器入民家而誣陷別人私藏武器，借以詐取錢財，取人子女為奴為妾，居貞將他們繩之以法。大水毀壞了百姓房屋，居貞開倉賑濟。南安李梓發(fā)作亂，居貞怕將帥出兵擾民，親率領千人扎營于城北，遣人去講明禍福。李梓發(fā)的部下聞居貞至，都走散，不肯為梓發(fā)效力，梓發(fā)及其妻子自焚。這次平亂，居貞未殺一人。杜萬一在都昌反叛，居貞調兵擒獲，有人上書列舉巨室姓名數(shù)百人，說他們與杜萬一有勾結。居貞說：“元兇已誅，牽連其他人干什么！”把那上告的文書燒毀。

　　至元十七年，朝廷要再征日本，造戰(zhàn)艦于江南。居貞認為人民已極其貧困，再征日本必釀成大亂，正準備入朝諫止其事，尚未啟程而病逝，終年六十三歲。贈推忠輔義功臣、銀青榮祿大夫、中書平章政事，追封定國公。