化學制藥工藝學（第二版）

第一章緒論1
本章學習要求1
第一節(jié)世界醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢1
一、世界醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀1
二、世界醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展趨勢3
第二節(jié)我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢5
一、我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀5
二、我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展趨勢7
第三節(jié)化學制藥工藝學研究內(nèi)容及過程9
一、化學制藥工藝學的研究內(nèi)容9
二、化學制藥工藝學的研究途徑9
第四節(jié)化學制藥工藝研究中相關(guān)法律法規(guī)10
一、藥物研究管理規(guī)定10
二、藥品注冊管理規(guī)定11
三、藥品生產(chǎn)管理規(guī)定12
四、藥品質(zhì)量管理規(guī)定13
閱讀材料：民生領域的“兩彈一星”——埃克替尼13
思考題15
參考文獻15
第二章化學制藥工藝路線的設計與選擇16
本章學習要求16
第一節(jié)概述16
一、化學制藥工藝路線研究的目的16
二、化學制藥工藝路線研究的過程17
第二節(jié)化學制藥工藝路線的設計17
一、逆合成分析法18
二、模擬類推法25
三、數(shù)據(jù)庫輔助設計30
第三節(jié)化學制藥工藝路線的評價與選擇31
一、化學制藥工藝路線的評價標準31
二、化學制藥工藝路線的選擇36
閱讀材料：藥物合成智能設計39
思考題41
參考文獻41
第三章化學制藥工藝路線的研究與優(yōu)化42
本章學習要求42
第一節(jié)概述42
第二節(jié)反應物的配料比43
第三節(jié)反應和重結(jié)晶溶劑45
一、常用溶劑的性質(zhì)和分類46
二、反應溶劑的作用與選擇47
三、重結(jié)晶溶劑的選擇50
第四節(jié)反應溫度和壓力51
一、反應溫度51
二、反應壓力53
第五節(jié)催化劑54
一、催化劑的作用54
二、影響催化劑的因素55
三、常見催化劑的種類56
第六節(jié)反應時間和工藝過程控制61
第七節(jié)產(chǎn)品的分離純化與檢驗62
一、產(chǎn)品的分離純化63
二、產(chǎn)品的檢驗65
第八節(jié)安全和“三廢”考慮67
一、工藝研究中的安全考慮67
二、工藝研究中的“三廢”考慮67
閱讀材料：藥品的雜質(zhì)研究與控制68
思考題69
參考文獻69
第四章中試放大與生產(chǎn)規(guī)程70
本章學習要求70
第一節(jié)概述70
一、中試放大的概念70
二、中試放大的重要性70
三、中試放大的主要任務71
四、影響中試放大的因素71
第二節(jié)中試放大的研究內(nèi)容72
一、合成工藝路線的驗證和進一步優(yōu)化72
二、設備的考查與選型73
三、工藝流程與操作方法的確定74
四、物料衡算74
五、確定工藝過程控制75
六、安全和“三廢”處理76
第三節(jié)中試放大的研究方法77
一、逐級經(jīng)驗放大77
二、相似模擬放大78
三、數(shù)學模擬放大78
第四節(jié)中試放大的工藝問題與故障排除79
一、工藝問題的物理及化學原因79
二、故障排除的步驟80
第五節(jié)生產(chǎn)規(guī)程82
一、生產(chǎn)工藝規(guī)程82
二、標準操作規(guī)程85
閱讀材料：工業(yè)4.0時代，制藥工廠日漸邁向智能化86
思考題87
參考文獻87
第五章化學制藥與環(huán)境保護88
本章學習要求88
第一節(jié)概述88
一、環(huán)境保護的重要性88
二、我國防治環(huán)境污染的方針政策88
三、化學制藥的環(huán)境污染89
第二節(jié)防治污染的主要措施90
一、推進清潔生產(chǎn)90
二、提高資源的綜合利用水平93
第三節(jié)廢水的處理94
一、基本概念95
二、廢水的控制指標96
三、廢水處理的基本方法99
四、廢水處理的常用工藝100
第四節(jié)廢氣的處理106
一、含塵廢氣的處理106
二、含無機污染物廢氣的處理107
三、含有機污染物廢氣的處理107
第五節(jié)廢渣的處理109
閱讀材料：發(fā)展綠色制藥，踐行“綠水青山就是金山銀山”110
思考題111
參考文獻111
第六章化學制藥中的“危險工藝”113
本章學習要求113
第一節(jié)概述113
一、“危險工藝”的危險性113
二、“危險工藝”的應對措施114
第二節(jié)化學制藥中常見的“危險工藝”118
一、光氣及光氣化工藝118
二、硝化工藝121
三、加氫工藝123
四、重氮化工藝125
五、氟化工藝126
第三節(jié)連續(xù)流微反應技術(shù)與“危險工藝”128
一、連續(xù)流微反應技術(shù)128
二、連續(xù)流微反應技術(shù)在“危險工藝”中的應用129
閱讀材料：連續(xù)流微反應技術(shù)——化學制藥工業(yè)發(fā)展新方向132
思考題134
參考文獻134
第七章化學手性制藥工藝135
本章學習要求135
第一節(jié)概述135
一、手性與手性藥物135
二、手性藥物的藥理作用137
三、手性藥物的制備方法139
四、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導原則139
第二節(jié)外消旋體的拆分142
一、結(jié)晶拆分法142
二、化學拆分法143
三、動力學拆分法145
第三節(jié)不對稱合成反應146
一、手性底物控制的不對稱反應146
二、手性輔助試劑控制的不對稱反應147
三、手性催化劑控制的不對稱反應148
閱讀材料:20世紀最大的藥物災難——“反應停”事件149
思考題150
參考文獻151
第八章質(zhì)量源于設計152
本章學習要求152
第一節(jié)概述152
一、“質(zhì)量源于設計”的概念153
二、“質(zhì)量源于設計”的基本內(nèi)容154
三、“質(zhì)量源于設計”的實施流程157
第二節(jié)“質(zhì)量源于設計”的核心策略160
一、風險評估160
二、控制策略162
三、試驗設計（DOE）162
第三節(jié)“質(zhì)量源于設計”與化學制藥工藝研發(fā)165
一、工藝設計階段165
二、工藝確認階段168
三、工藝驗證階段168
閱讀材料:新版《藥品管理法》出臺，QbD和PAT成為制藥發(fā)展新潮流169
思考題170
參考文獻170
第九章氯霉素生產(chǎn)工藝171
本章學習要求171
第一節(jié)概述171
第二節(jié)氯霉素生產(chǎn)工藝路線的設計與評價172
一、分子結(jié)構(gòu)的逆合成分析172
二、合成路線的設計與選擇173
第三節(jié)氯霉素生產(chǎn)工藝原理及其過程177
一、對硝基乙苯的制備177
二、對硝基苯乙酮的制備179
三、對硝基-α-溴代苯乙酮的制備182
四、對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備183
五、對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備184
六、對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的制備185
七、DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制備186
八、DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的拆分188
九、氯霉素的制備190
十、副產(chǎn)物的綜合利用與廢水處理191
閱讀材料:不平凡之路——氯霉素的開發(fā)歷程192
思考題194
參考文獻194
第十章奧美拉唑生產(chǎn)工藝195
本章學習要求195
第一節(jié)概述195
第二節(jié)奧美拉唑合成工藝路線的設計與評價196
一、分子結(jié)構(gòu)的逆合成分析196
二、合成路線的設計與選擇196
第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程202
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備202
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制備205
三、奧美拉唑的制備209
四、反應過程廢棄物的處理211
閱讀材料：三十年磨一劍，重磅炸彈藥——奧美拉唑和埃索美拉唑的發(fā)現(xiàn)史211
思考題213
參考文獻213
第十一章紫杉醇生產(chǎn)工藝214
本章學習要求214
第一節(jié)概述214
一、紫杉烷類化合物215
二、紫杉醇的制備方法217
第二節(jié)紫杉醇側(cè)鏈工藝路線的設計與評價219
一、直鏈型側(cè)鏈219
二、環(huán)狀型側(cè)鏈221
第三節(jié)紫杉醇半合成生產(chǎn)工藝原理及其過程223
一、母環(huán)羥基的選擇性保護224
二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備225
三、紫杉醇的制備228
閱讀材料：紫杉醇全合成——天然產(chǎn)物合成界的珠峰229
思考題230
參考文獻230
第十二章頭孢菌素類抗生素生產(chǎn)工藝231本章學習要求231
第一節(jié)概述231
一、發(fā)展歷史231
二、構(gòu)效關(guān)系233
第二節(jié)頭孢菌素類藥物及7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝233
一、頭孢菌素類藥物的生產(chǎn)工藝233
二、7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產(chǎn)工藝237
第三節(jié)頭孢噻肟鈉生產(chǎn)工藝原理及其過程239
一、理化性質(zhì)239
二、相關(guān)生產(chǎn)工藝路線240
三、“三廢”處理243
閱讀材料：全人類攜起手，共同打敗“超級細菌”243
思考題244
參考文獻244
第十三章地塞米松生產(chǎn)工藝245
本章學習要求245
第一節(jié)甾體藥物概述245
一、甾體藥物結(jié)構(gòu)及其臨床應用245
二、甾體藥物的生產(chǎn)工藝路線246
第二節(jié)地塞米松的生產(chǎn)工藝設計250
一、地塞米松的理化性質(zhì)及其臨床應用250
二、地塞米松的工藝路線設計與評價251
第三節(jié)地塞米松的生產(chǎn)工藝原理及其過程257
一、11β-羥基-16α,17α-環(huán)氧孕甾-4-烯-3,20-二酮的制備257
二、11β-羥基-16α,17α-環(huán)氧孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制備258
三、16α,17α-環(huán)氧孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮的制備259
四、孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮的制備261
五、17α-羥基-16α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮的制備261
六、9β,11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制備263
七、9α-氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制備264
八、醋酸地塞米松的制備264
九、地塞米松的制備265
十、地塞米松制備過程中的污染物治理266
閱讀材料：黃鳴龍——中國甾體激素藥物工業(yè)奠基人266
思考題267
參考文獻268