藥物溶出試驗、生物利用度和生物等效性：科學、應用及未來

第1章 藥物溶出試驗：基本原理和實際應用001
1.1 引言001
1.2 過去120多年的溶出科學002
1.3 溶出試驗的基本原理004
1.4 影響溶出試驗的因素005
1.5 藥品生命周期：溶出的作用008
1.6 溶出試驗：是靈丹妙藥還是徒有其表? 009
1.7 本書的必要性010
1.8 總結011
參考文獻011
第2章 生物利用度和生物等效性：制劑開發(fā)的基礎和應用014
2.1 引言014
2.2 定義015
2.3 生物等效性試驗：基礎、進展和全球視角016
2.3.1 BA/BE研究設計018
2.3.2 樣本量020
2.3.3 BE (接受)標準和統(tǒng)計學考量021
2.3.4 生物等效性研究：建模和模擬的作用023
2.3.5 BE的替代025
2.3.6 基于PD終點的和基于臨床終點的BE評估026
2.3.7 監(jiān)管要求028
2.4 當前的挑戰(zhàn)和解決方案(對第14章的理解) 030
2.5 總結030
參考文獻031
第3章 溶解度、溶出、滲透性和分類系統(tǒng)037
3.1 引言037
3.2 定義038
3.3 溶解度與溶解：哪一個是開發(fā)的關鍵? 039
3.3.1 溶解理論040
3.3.2 溶解度：藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)! 043
3.3.3 增加溶解度：目的、理論和實際考慮! 047
3.4 溶出：固有溶出VS表觀溶出047
3.4.1 溶出理論048
3.4.2 固有溶出與表觀溶出049
3.5 滲透性與滲透(過程)：生物有效性的關鍵! 050
3.6 分類系統(tǒng)：理論與實用性考量! 051
3.7 總結053
參考文獻053
第4章 溶出機制的理解：數(shù)學模型與模擬059
4.1 引言059
4.2 溶出機制：理論、假設和現(xiàn)實檢驗060
4.3 溶出理論/模型062
4.4 溶出機制(模型依賴法) 063
4.4.1 零級模型063
4.4.2 一級模型(Gibaldi-Feldman模型) 063
4.4.3 Makoid-Banakar模型063
4.4.4 Hixson-Crowell模型065
4.4.5 Higuchi模型065
4.4.6 Baker-Lonsdale模型066
4.4.7 Korsmeyer-Peppas模型066
4.4.8 Hopfenberg模型067
4.4.9 Gompertz分布模型067
4.4.10 El-Yazigi模型068
4.5 溶出機制(非模型依賴法) 068
4.5.1 Weibull分布模型068
4.5.2 統(tǒng)計平均時間模型069
4.5.3 其他基于統(tǒng)計回歸的模型0694.5.4 序貫模型069
4.5.5 密度泛函理論(DFT) 070
4.6 溶出數(shù)學模型的相關性070
4.7 有目的的建模和模擬071
4.8 總結072
參考文獻072
第5章 溶出試驗方法：發(fā)明源自需求075
5.1 引言075
5.2 溶出試驗方法的需求076
5.3 溶出試驗方法077
5.3.1 溶出科學078
5.3.2 內在和表觀溶出方法079
5.3.3 藥典方法與監(jiān)管視角的對比081
5.3.4 預測性試驗方法和“生物相關性溶出”方法086
5.4 發(fā)明源自需求093
5.4.1 包括藥物洗脫支架在內的控釋注射系統(tǒng)093
5.4.2 口腔用藥物制劑096
5.4.3 吸入產(chǎn)品099
5.4.4 半固體藥物系統(tǒng)[包括透皮給藥系統(tǒng)(TDDS)] 100
5.4.5 基于納米技術的系統(tǒng)：納米生物醫(yī)藥制劑102
5.4.6 其他104
5.5 永無止境的奮斗104
5.6 總結105
參考文獻105
第6章 藥物系統(tǒng)溶出試驗的要點113
6.1 引言113
6.2 藥物系統(tǒng)溶出試驗的目的114
6.3 口服固體制劑114
6.3.1 常釋/速釋口服固體制劑115
6.3.2 調釋口服固體制劑121
6.3.3 高端/創(chuàng)新調釋口服固體制劑131
6.4 口服液體制劑1346.5 非口服制劑137
6.5.1 外用制劑137
6.5.2 注射劑145
6.6 基于納米技術的藥物遞送系統(tǒng)149
6.7 保健品和天然產(chǎn)物150
6.8 結論：需要進行有目的溶出/釋放試驗! 152
參考文獻153
第7章 溶出/釋放試驗數(shù)據(jù)（曲線）：要求、分析和監(jiān)管預期161
7.1 引言161
7.2 學術探索162
7.3 早期開發(fā)163
7.4 藥物開發(fā)階段164
7.5 比較分析166
7.6 總結169
參考文獻170
第8章 溶出試驗自動化：近期進展和持續(xù)挑戰(zhàn)173
8.1 引言173
8.2 溶出試驗自動化：為什么要自動化以及什么需要自動化? 174
8.3 溶出試驗自動化面臨的挑戰(zhàn)180
8.4 溶出試驗自動化的未來展望180
8.5 總結182
參考文獻182
第9章 體外-體內相關性：挑戰(zhàn)的來源184
9.1 引言184
9.2 基本模型、方案和假設185
9.3 IVIVC的確定機制189
9.4 BSC和IVIVC 191
9.5 新藥開發(fā)與仿制藥開發(fā)中的IVIVC 192
9.6 局部/透皮給藥系統(tǒng)中的IVIVC 193
9.7 非線性IVIVC 194
9.8 IVIVC預測誤差的驗證195
9.9 藥品生命周期中的IVIVC：最終目標是什么? 195
9.10 總結196
參考文獻197
第10章 藥物制劑的生物相關溶出/釋放試驗方法開發(fā)200
10.1 引言200
10.2 BDM 開發(fā)的一般考慮201
10.3 口服給藥系統(tǒng)201
10.3.1 胃腸(GI)生物相關因素模擬中的挑戰(zhàn)：運動和流體力學203
10.3.2 口服給藥系統(tǒng)的生物相關溶出介質204
10.4 吸入給藥系統(tǒng)205
10.5 注射藥物遞送系統(tǒng)208
10.6 其他給藥系統(tǒng)209
10.7 路線圖209
10.8 總結211
參考文獻211
第11章 生物利用度預測軟件：虛擬還是現(xiàn)實！ 217
11.1 引言217
11.2 在藥品開發(fā)中對模擬和預測的需求218
11.3 體內性能的模擬和預測：進退兩難的境地! 220
11.4 生物利用度(BA)/生物等效性(BE)模擬軟件：它們可以實現(xiàn)及不可實現(xiàn)的方面! 221
11.5 BA 預測軟件潛在效用的局限性與價值226
11.6 總結227
參考文獻227
第12章 IVIVC 在藥物開發(fā)中的挑戰(zhàn)和獨特應用229
12.1 引言229
12.2 USP和美國 FDA 行業(yè)指南(1997)：操作挑戰(zhàn)230
12.3 IVIVC的應用233
12.4 前瞻性IVIVC 234
12.4.1 背景235
12.4.2 過程235
12.4.3 應用237
12.5 回顧性IVIVC：監(jiān)管機構問詢的答復! 239
12.6 總結242
參考文獻243
第13章 仿制藥開發(fā)中的溶出試驗：方法、要求和監(jiān)管預期/要求246
13.1 引言246
13.2 仿制藥開發(fā)過程：溶出試驗的作用247
13.2.1 處方前研究248
13.2.2 原型處方249
13.2.3 前瞻性開發(fā)：以BE為目標的IVIVC! 250
13.2.4 預BE研究和正式BE研究251
13.3 仿制藥系統(tǒng)：溶出的作用252
13.3.1 常見的PⅢ制劑———首仿申請252
13.3.2 PⅣ制劑253
13.3.3 探索505(b)(2)機會255
13.3.4 差異化產(chǎn)品和/或漸進式創(chuàng)新258
13.3.5 超級仿制藥258
13.3.6 復雜仿制藥259
13.4 仿制藥：成品———溶出試驗的作用260
13.4.1 暫時批準到最終批準：設置質量控制標準! 260
13.4.2 生物等效性豁免：全球性思考和視野! 260
13.4.3 監(jiān)管問詢與答復264
13.5 總結265
參考文獻266
第14章 成功的生物等效性研究：當前的挑戰(zhàn)和可能的解決方案！ 268
14.1 引言268
14.2 認識挑戰(zhàn)和克服挑戰(zhàn)的方法! 269
14.2.1 口服制劑271
14.2.2 窄治療指數(shù)藥物274
14.2.3 局部制劑275
14.2.4 經(jīng)口吸入藥物制劑280
14.2.5 復雜仿制藥282
14.2.6 保健品和天然藥物284
14.3 總結284
參考文獻285
第15章 超越指南：通過創(chuàng)造性的溶出數(shù)據(jù)解讀來說服監(jiān)管機構291
15.1 引言291
15.2 監(jiān)管指南：閱讀與理解! 292
15.3 注冊提交：前提和期望293
15.4 應對監(jiān)管問詢/缺陷：高效且令人滿意的答復294
15.5 贏得申辯：成功的3C原則! 296
15.6 案例研究297
15.7 總結299
參考文獻299
第16章 生物類似藥：仿制藥的新興領域——溶出試驗的作用301
16.1 引言301
16.2 仿制藥、(生物)改良藥和生物類似藥302
16.3 監(jiān)管審批流程(簡要)：關注有效性! 303
16.4 溶解度和溶出試驗的作用305
16.5 總結307
參考文獻307
第17章 基于溶出度數(shù)據(jù)的藥品可專利性：知識產(chǎn)權考量309
17.1 引言309
17.2 可專利性和專利程序(簡介)：科學家的視角310
17.3 藥品：可專利性和溶出試驗的作用312
17.4 可專利性：雙刃劍314
17.5 總結315
參考文獻316
第18章 為成品溶出試驗建立基于臨床治療安全的QC 標準317
18.1 引言317
18.2 關鍵質量屬性(CQA)：體外溶出作為一項QC試驗的作用318
18.3 藥品臨床性能：充分的或可預測的! 319
18.4 臨床相關質量標準(CRS)：基礎與挑戰(zhàn)! 320
18.5 理想主義、實用主義與現(xiàn)實主義325
18.6 總結328
參考文獻328
第19章 解開根據(jù)溶出預測生物利用度的秘密330
19.1 引言330
19.2 IVIVC的模型和目標331
19.3 從溶出預測生物利用度時遇到的挑戰(zhàn)332
19.4 當下的工作進展334
19.4.1 數(shù)學建模：局限性和迷惑性334
19.4.2 BCS及其與制劑溶出性能的關系335
19.4.3 f1 和f2 參數(shù)的應用(或缺失) 335
19.4.4 溶出度數(shù)據(jù)庫、機構推薦和藥典各論336
19.4.5 溶出試驗設備(選擇對比!) 336
19.4.6 生物生理相關溶出介質的出現(xiàn)337
19.4.7 當下局面的遺漏之處338
19.5 未來的工作方向，前進之路中缺失的一環(huán)! 338
19.6 IVRT、IVPT、PBPK和PBAM 的出現(xiàn)340
19.7 總結342
參考文獻342