肝癌多學(xué)科治療陳敏山2022觀點(diǎn)

　　肝癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率接近1︰1，居所有癌癥之首，故有“癌中之王”稱號(hào)，嚴(yán)重危害人類的生命健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布數(shù)據(jù)，2020年全世界新發(fā)肝癌達(dá)90 567例，而因肝癌死亡病例則達(dá)到830 180例。肝癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率排名第六，而死亡率排名第三。中國(guó)是肝病大國(guó)，同時(shí)也是肝癌大國(guó)。世界范圍內(nèi)發(fā)生的肝癌病例和因肝癌而死亡的病例中有45%左右發(fā)生在中國(guó)。肝癌已經(jīng)占據(jù)了國(guó)內(nèi)腫瘤總體發(fā)病率的9.59%，位列我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第五，而在腫瘤相關(guān)死亡率中一直高居第二。原發(fā)性肝癌主要分為肝細(xì)胞癌和肝膽管細(xì)胞癌，以肝細(xì)胞癌為主，占90%以上，其主要病因是乙型肝炎病毒感染（簡(jiǎn)稱“乙肝”）。嬰幼兒接種乙肝疫苗是預(yù)防肝癌發(fā)生的最重要手段。中國(guó)內(nèi)地是從1996年起各地逐步將乙肝疫苗納入免費(fèi)規(guī)劃管理，近年來(lái)已經(jīng)觀察到青少年肝癌的發(fā)病率下降，考慮到我國(guó)肝癌發(fā)病的平均年齡大約為52歲，因此，估計(jì)至少需要等到2048年左右才可能看到乙肝疫苗接種達(dá)到的肝癌整體發(fā)病率明顯下降。近年來(lái)，肝膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，需引起注意。肝癌高危人群每半年1次的定期篩查及健康人群每年1次的定期健康檢查是小肝癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的重要途徑，也是提高肝癌整體療效的關(guān)鍵。在我國(guó)，肝癌高危人群主要是指具有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、過(guò)度飲酒、各種其他原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡>40歲的男性風(fēng)險(xiǎn)更大。篩查的主要方法是超聲聯(lián)合甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的定期檢查，必要時(shí)行CT或MRI檢查。肝細(xì)胞癌（以下均簡(jiǎn)稱“肝癌”）的臨床診斷依賴于肝病背景、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查。依據(jù)肝病背景、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查所做出的肝癌臨床診斷有較高的病理符合率。因此，國(guó)內(nèi)外均認(rèn)可肝癌的臨床診斷，如果符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷并非必不可少。由于大多數(shù)肝癌是在肝炎肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，因此，有無(wú)肝炎病毒感染和肝炎肝硬化的肝病背景亦是肝癌臨床診斷的一個(gè)重要依據(jù)。甲胎蛋白是目前最好的癌癥標(biāo)志物，甲胎蛋白陽(yáng)性（大于400 μg/L）則肝癌的可能性極大，但甲胎蛋白陰性并不能排除肝癌的可能，須依賴影像學(xué)診斷。影像學(xué)是肝癌必不可少的檢查方法，主要包括動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影及釓塞酸二納動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI四項(xiàng)。而MRI（特別是釓塞酸二鈉動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI）軟組織分辨率高，具有綜合多序列成像特點(diǎn)及結(jié)合功能與代謝綜合成像特征，可顯著提高肝癌的檢出率，是目前最精準(zhǔn)的肝癌影像學(xué)診斷方法。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）并非肝癌的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。目前可應(yīng)用的肝癌治療方法眾多，根治性治療手段包括肝臟移植、肝切除術(shù)和以射頻為代表的消融治療，其他治療手段有肝動(dòng)脈栓塞化療、肝動(dòng)脈灌注化療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療、化療等。肝癌的治療方法雖然眾多，但每種都有其優(yōu)勢(shì)和不足。肝移植雖可最大限度地切除腫瘤并根除伴隨的基礎(chǔ)肝病，但供體的短缺是制約其廣泛開(kāi)展的瓶頸；肝切除術(shù)是根治性治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，最常用，可切除腫瘤及一定范圍內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶，提供根治的機(jī)會(huì)，但仍存在較高發(fā)生率的殘余肝臟轉(zhuǎn)移和多中心起源復(fù)發(fā)的問(wèn)題；以射頻為代表的局部消融雖具有微創(chuàng)及最大限度地保留正常肝臟的優(yōu)勢(shì)，但僅對(duì)小肝癌有較好的治療效果，并受消融范圍限制和操作者技術(shù)水平的影響，局部復(fù)發(fā)率仍然較高；國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多的介入治療（包括肝動(dòng)脈栓塞化療和肝動(dòng)脈灌注化療）是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的主要治療方法，卻大多難以使腫瘤完全壞死，多需聯(lián)合其他治療方法；放射治療技術(shù)發(fā)展迅速，對(duì)小肝癌的治療病例有增多的趨勢(shì)，有待更多的臨床證據(jù)支持。藥物治療是提高中晚期肝癌治療效果的最主要方法。肝癌早期多屬于局部病變，通過(guò)外科切除和消融治療可達(dá)到根治。然而，中晚期肝癌是全身性病變，單一的手術(shù)治療往往不能解決問(wèn)題，且部分患者術(shù)后還會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，在這種情況下，藥物治療就非常重要，其是整體提高肝癌治療效果的關(guān)鍵。近年來(lái)肝癌的藥物治療出現(xiàn)了重大進(jìn)展，多種藥物和治療方案獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，改變了以往僅有索拉非尼一藥可用的局面。隨著以PD-1為代表的免疫治療興起，眾多藥物聯(lián)合方案先后被證實(shí)在肝癌治療中的有效性，藥物聯(lián)合治療也顯示出較好的前景。隨著藥物治療效果的提高，局部 全身模式的肝癌治療方式已成為主流。局部就是指手術(shù)切除、局部消融和血管介入治療等。這些方法雖然治療效果良好，但終是以局部治療為主。隨著肝癌的進(jìn)展，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移是進(jìn)展的必然，因此全身性藥物的補(bǔ)充輔助治療將是大勢(shì)所趨。特別需要注意的是，肝癌的發(fā)生多數(shù)經(jīng)歷了慢性肝炎→肝硬化的過(guò)程，患者往往存在慢性肝炎、肝硬化和肝癌“一人三病”的狀況，影響和制約著肝癌的治療，如果治療過(guò)程中肝功能受到損害而致肝功能不全，則難以繼續(xù)進(jìn)行抗腫瘤治療，并導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，如何根據(jù)患者的個(gè)體條件選擇合理有效的治療方法，盡量減輕對(duì)肝功能損害，同時(shí)注意抗病毒治療和肝功能的保護(hù)亦是治療能否成功的關(guān)鍵。最為重要的是，肝癌往往是單一治療難以解決的，需要多種方法、多個(gè)學(xué)科的合作，才能充分發(fā)揮各種治療手段的優(yōu)勢(shì)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，使患者獲得最理想的療效。因此，肝癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的建立與肝癌的聯(lián)合治療非常重要，亦是改善患者預(yù)后的重要手段。所謂多學(xué)科綜合治療就是根據(jù)患者的機(jī)體情況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科治療手段，避免單一手段、單一學(xué)科治療的局限性，從全局把握診療方向，在肝癌不同治療方法中進(jìn)行優(yōu)化選擇，實(shí)施聯(lián)合治療、序貫治療、轉(zhuǎn)化治療，并避免過(guò)度治療，從而最大限度地延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量和減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本書(shū)著重專家個(gè)人的觀點(diǎn)，因此在編寫(xiě)中除了遵循規(guī)范和臨床醫(yī)學(xué)研究證據(jù)外，更多的是總結(jié)我30多年肝癌多學(xué)科綜合治療的經(jīng)驗(yàn)，其中可能有些還沒(méi)有獲得臨床證據(jù)的支持，或者與某些指南、共識(shí)不符，但是根據(jù)我35年臨床工作的心得和經(jīng)驗(yàn)，實(shí)事求是，希望能提高肝癌臨床治療水平，最終改善肝癌患者預(yù)后、避免過(guò)度治療、減輕患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　陳敏山，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)腫瘤防治中心肝臟外科主任，中山大學(xué)肝癌研究所所長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)肝癌專家委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝癌分會(huì)前任主任委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝膽外科醫(yī)師分會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肝臟外科學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組委員，香港中文大學(xué)求佳外科客座教授。從事肝癌臨床和研究工作30多年，臨床上以外科為主，熟悉和掌握肝癌多種治療手段，并積極推廣肝癌多學(xué)科綜合治療。在肝癌切除術(shù)、血管介入治療和射頻治療方面有著數(shù)千例以上的臨床經(jīng)驗(yàn)，并熟練掌握肝癌的肝臟移植、放射治療、化療、生物免疫治療、靶向藥物治療等多種方法。可獨(dú)立完成難度較大的手術(shù)，如巨大肝癌切除術(shù)、肝中央型肝癌切除術(shù)、肝尾狀葉肝癌切除術(shù)、腹腔鏡肝切除術(shù)、機(jī)器人輔助肝癌切除術(shù)、射頻與微波消融治療、血管介入治療等。學(xué)術(shù)研究重點(diǎn)方向是小肝癌的射頻消融治療和肝癌的多學(xué)科綜合治療。2006年完成國(guó)際上首個(gè)射頻消融對(duì)比手術(shù)切除治療小肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，并發(fā)表在Annals of Surgery雜志上，備受?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，據(jù)Google Scholar查詢，至2021年6月已被引用1525次。目前共發(fā)表肝癌研究論文358篇，2014—2021年連續(xù)8年名列愛(ài)思唯爾（Elsevier）中國(guó)高被引學(xué)者（Most Cited Chinese Researchers）榜單，其中6篇臨床研究論文（第176、第181、第186、第256、第259、第264篇參考文獻(xiàn)）被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南2015年至2021年“肝癌”部分所引用。2010年受中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組委托，執(zhí)筆制定了以射頻消融為模板的國(guó)內(nèi)首個(gè)《肝癌局部消融治療規(guī)范的專家共識(shí)》，并在國(guó)內(nèi)6個(gè)雜志上刊登發(fā)表。同時(shí)，參與了《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)》和國(guó)家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的制定，為射頻治療肝癌在全國(guó)的推廣和規(guī)范化做出了貢獻(xiàn)。