解碼生命（第二版）

第#一篇 人類基因組計劃及后續(xù)相關計劃

1 人類基因組計劃的始末 3

引言 3

1.1 HGP的起始 3

1.1.1 背景 3

1.1.2 國際化 4

1.2 技術目標與路線 6

1.2.1 討論與啟動 6

1.2.2 技術目標 7

1.2.3 技術路線 10

1.2.4 模式生物 11

1.3 HGP的完成及中國的貢獻 12

1.3.1 HGP的完成 12

1.3.2 中國的貢獻 13

1.4 HGP的意義和影響 14

1.4.1 開創(chuàng)了“合作”這一新文化 14

1.4.2 催生了“組學”這一新學科 15

1.4.3 發(fā)展了“測序”這一新技術 15

1.5 HGP的相關生命倫理問題（HELPCESS）15

1.5.1 H：將“人”字寫在“天上”15

1.5.2 E：生命倫理是生命科學的準則 16

1.5.3 L：有法可依、無法則立、違法必究 16

1.5.4 P：科學決策與“魚水之情”16

1.5.5 C：科學也是美麗的 17

1.5.6 E：“無形之手”與科學的未來 17

1.5.7 S：防患于未然 17

1.5.8 S：為了人類福祉與社會和諧 17

結語 18

2 承上啟下的國際單體型圖（HapMap）計劃 19

引言 19

2.1 HapMap計劃及形成背景 19

2.1.1 *常見變異——單核苷酸多態(tài)位點 19

2.1.2 單體型和標簽SNP位點 19

2.1.3 遺傳多態(tài)與復雜性疾病 20

2.1.4 應運而生的HapMap計劃及其策略 21

2.1.5 人群和樣本設計 21

2.1.6 遺傳分型技術 22

2.2 HapMap計劃的實施 23

2.2.1 國際協(xié)作組的周密準備及任務分工 23

2.2.2 嚴格規(guī)范的倫理設計和操作 24

2.2.3 中國樣本的采集 24

2.2.4 HapMap中國卷 25

2.2.5 數(shù)據(jù)及方法的及時發(fā)布和應用 27

2.2.6 HapMap計劃的分期和完成 28

2.3 人類基因組單體型圖的構建 30

2.3.1 SNP挖掘和dbSNP庫的擴充 30

2.3.25 kb-bins的劃分和分型反應的終止規(guī)定 31

2.3.3 HapMap數(shù)據(jù)概況 31

2.3.4 數(shù)據(jù)的質量控制與評估（QC/QA）32

2.3.5 局部單體型詳細分解和ENCODE Pilot區(qū)域 33

2.3.6 單體型圖及其性質 34

2.3.7 SNP位點之間的關系及代表性 36

2.3.8 基于HapMap數(shù)據(jù)的標簽SNP選擇和評估 37

2.4 HapMap數(shù)據(jù)揭示的人類基因組 39

2.4.1 結構變異及其多態(tài)性 39

2.4.2 全基因組的重組率和LD的人群圖譜 42

2.4.3 自然選擇和人群演化信號 42

2.5 從HapMap到GWAS Catalog 47

2.5.1 HapMap掀起的GWAS大潮 47

2.5.2 GWAS的暗物質——遺傳度缺失及其應對 49

2.5.3 GWAS Catalog及研究趨勢 52

2.6 承上啟下的國際單體型圖計劃 55

2.6.1 HapMap計劃推動基因組科學和組學研究的發(fā)展 55

2.6.2 從HapMap進入基因組醫(yī)學時代 56

2.6.3 再次打破基因專利威脅和巨大公益項目的典范 57

2.6.4 HapMap計劃對于中國基因組科學的重要促進 59

結語 59

3 ENCODE計劃的“野心”60

引言 60

3.1 背景資料 60

3.2 科學家們怎么做的 60

3.2.13 C、5 C、Hi-C及ChIA-PET技術 60

3.2.2 DNase-Seq、FAIRE-Seq、ATAC-Seq、ChIP-Seq和MNase-Seq技術 63

3.2.3 WGBS和RRBS技術 64

3.2.4 計算機生物學預測技術 67

3.2.5 RNA-Seq技術 68

3.3 在ENCODE計劃中，科學家得到什么 70

3.3.180%的基因組與生化有關 70

3.3.2 建立轉錄因子網(wǎng)絡：基因調控存在遠程干預 70

3.3.3 作為人類基因組計劃的延續(xù) 70

3.3.4 生物計算時代的來臨 70

3.3.5 演化生物學壯大的藍圖 71

3.4 ENCODE計劃的野心與未來 71

結語 72

4 全基因組關聯(lián)分析的歷史使命 73

引言 73

4.1 連鎖分析 73

4.2 關聯(lián)分析 74

4.3 GWAS 75

4.3.1 基本概念 75

4.3.2 研究設計 76

4.3.3 數(shù)據(jù)處理 78

4.4 GWAS與人類復雜疾病/性狀研究的發(fā)展 79

4.4.1 年齡相關性黃斑變性：國際上首#個復雜疾病的GWAS研究——開啟GWAS研究序幕 79

4.4.2 銀屑?。褐袊?個復雜疾病的GWAS研究——中國GWAS研究的里程碑 80

4.4.3 中國的GWAS研究總結 81

4.5 GWAS的深入研究 82

4.5.1 基因型填補 83

4.5.2 薈萃分析 83

4.5.3 基因水ping的關聯(lián)分析 83

4.6 GWAS的延伸應用及臨床轉化 84

4.6.1 篩選并確定與復雜性狀相關聯(lián)的基因和位點 84

4.6.2 高通量測序 84

4.6.3 表觀基因組學研究 85

4.6.4 其他組學研究 86

4.6.5 調整遺傳標志物的應用期望 86

4.6.6 藥物基因組學研究 86

4.6.7 復雜性狀/疾病的預測 87

4.6.8 藥物開發(fā) 87

4.6.9 藥物臨床指導 87

4.6.10 藥物不良反應預測 88

4.7 GWAS的瓶頸及解決方案 89

4.8 GWAS的展望——后GWAS時代 89

結語 90

5 千人基因組計劃的起始與作用 91

引言 91

5.1 從人類起源到人類千人基因組計劃 91

5.2 千人基因組計劃的研究目的、內容、參與團隊和各自分工 92

5.3 千人基因組計劃的技術路線和重要研究成果 92

5.4 千人基因組計劃的應用價值與研究意義 96

5.4.1 基因型估算 97

5.4.2 稀有多態(tài)性位點 98

5.4.3 演化遺傳學和人口史 99

5.4.4 遺傳變異對基因表達的影響 100

5.4.5 醫(yī)學遺傳學 101

5.4.6 其他應用 101

5.5 千人基因組計劃的局限性和展望 102

結語 102

6 通過十萬人和百萬人基因組計劃看人類基因組 103

引言 103

6.1 風起云涌的世界各國基因組計劃 103

6.1.1 英國 103

6.1.2 美國 104

6.1.3 冰島 104

6.1.4 日本 105

6.1.5 法國 105

6.1.6 新加坡 105

6.1.7 俄羅斯 106

6.1.8 荷蘭 106

6.1.9 印度 106

6.1.10 亞洲人基因組計劃 106

6.2 中國十萬人基因組計劃 107

6.2.110 萬參比人群的確定與表型組、暴露組數(shù)據(jù)的收集與整合 107

6.2.210 萬人群全基因組測序與基因組變異檢測 108

6.2.3 中國人群基因、環(huán)境與表型關聯(lián)關系的挖掘 110

6.2.4 中國十萬人基因組計劃的意義 111

6.3 人類泛基因組研究 111

6.4 百萬人基因組計劃展望 112

結語 112

7 美國癌癥基因組圖譜和精準醫(yī)學計劃的“企圖”113

引言 113

7.1 TCGA計劃的基本情況 113

7.1.1 TCGA計劃的歷史和對應的數(shù)據(jù) 113

7.1.2 TCGA計劃的運作方式 115

7.1.3 TCGA計劃產出的數(shù)據(jù)管理 116

7.1.4 TCGA數(shù)據(jù)的挖掘與再利用 116

7.2 TCGA計劃的主要科學發(fā)現(xiàn) 116

7.2.1 典型癌癥研究舉例 117

7.2.2“泛癌癥圖譜”的主要發(fā)現(xiàn) 127

7.3 TCGA計劃的意義和影響 135

7.4 精準醫(yī)學計劃的提出 136

7.5 精準醫(yī)學計劃的當前進展 137

7.5.1 圍繞短期目標的進展 137

7.5.2 圍繞長期目標的進展 139

結語 141

8 被HGP撬開的人類微生物組整合計劃 143

引言 143

8.1 HGP的局限性與“人類微生物組計劃”的啟動 143

8.1.1 HGP的局限性 143

8.1.2 人類微生物組相關計劃概況 144

8.1.3 HMP與HGP的關系 145

8.2 HMP主要成果 146

8.2.1 健康成人的人體共生微生物組的組成特點 146

8.2.2 人體共生細菌分離物的參考基因組測序和分析 148

8.2.3 元基因組數(shù)據(jù)及分析方法和工具 148

8.2.4 微生物群落生態(tài)關系 149

8.2.5 特定人群腸道、陰#道和皮膚等部位的微生物組研究 150

8.3 人類微生物組整合計劃（iHMP）主要成果和未來發(fā)展方向 151

8.3.1 人類微生物組整合計劃（iHMP）開展的背景和簡介 151

8.3.2 生殖道微生物組、懷孕及早產 152

8.3.3 腸道微生物組與炎癥性腸病 153

8.3.4 糖尿病前期的多組學譜 154

8.3.5 宿主-微生物組的相互作用 155

8.3.6 iHMP提供的公共資源 155

8.3.7 微生物組多組學研究的未來 156

結語 156

9 我國單靶標基因組計劃的更合理性 157

引言 157

9.1 中國先天性遺傳缺陷現(xiàn)狀 157

9.2 國內外相關研究計劃 159

9.3 臨床遺傳咨詢事業(yè)的需求 161

9.3.1 遺傳病的異質性需要HGPST 161

9.3.2 HGPST有利于推進不同疾病遺傳解讀指南的建立 161

9.3.3 HGPST將推進中國人群高發(fā)遺傳疾病和熱點致病變異圖譜的完備 161

9.3.4 HGPST有利于揭示特定復雜遺傳病的致病機制并擴展其臨床表型數(shù)據(jù)庫 162

9.3.5 HGPST將有利于遺傳咨詢開展和公共政策制定 162

9.4 HGPST的原理（理論依據(jù)）162

9.4.1 HGPST將更全面地發(fā)現(xiàn)各種特定疾病具有臨床應用價值的致病變異 163

9.4.2 HGPST將極大擴充中國人群遺傳背景信息，為完善ACMG指南針對中國人群疾病進行精確診斷提供充分證據(jù) 163

9.4.3 通過HGPST獲取中國人群特有的致病位點，提高對于序列變異在核苷酸及氨基酸水ping上產生功能影響的預測可靠性，提升數(shù)據(jù)解讀的效力 164

9.4.4 HGPST對特定疾病樣本量的需求 164

9.4.5 各個HGPST數(shù)據(jù)集的資源充分共享可以促進遺傳病的精準診療 165

9.5 關于HGPST具體操作的設想 165

9.6 中國兒童先天性心臟病單靶標基因組計劃（HGPST-CHD）167

9.6.1 項.........................