藥物設(shè)計：方法、概念和作用模式

譯者的話

中文版序

Preface

引言

介紹

第一部分 藥物研究基礎(chǔ)

第1章 藥物研究：昨天、今天和明天 3

1.1 這一切都始于傳統(tǒng)藥物 4

1.2 動物實驗與藥物研發(fā) 5

1.3 抗傳染病的斗爭 7

1.4 藥物研究中的生物學(xué)概念 8

1.5 體外模型和分子測試系統(tǒng) 10

1.6 精神疾病的成功治療 11

1.7 建模與計算機(jī)輔助設(shè)計 12

1.8 藥物研究和藥物市場的成果 15

1.9 有爭議的藥物 18

1.10 概要 18

第2章 早期藥物研究大多靠偶然發(fā)現(xiàn) 20

2.1 乙酰苯胺而不是萘：一個有價值的新退熱劑 20

2.2 麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑：純粹的意外發(fā)現(xiàn) 21

2.3 富有成效的合作：染料和藥物 22

2.4 真菌殺死細(xì)菌并對合成有幫助 24

2.5 致幻劑麥角酸二乙基酰胺的發(fā)現(xiàn) 25

2.6 合成路線決定了藥物的結(jié)構(gòu) 26

2.7 意外的重排反應(yīng)生成了新藥 27

2.8 一些因意外而被發(fā)現(xiàn)的新藥 28

2.9 如果沒有意外發(fā)現(xiàn)的能力，我們會如何？ 29

2.10 概要 30

第3章 經(jīng)典藥物研究 31

3.1 阿司匹林：一個永無止境的故事 31

3.2 瘧疾：成功與失敗 35

3.3 嗎啡類似物：分子到片段 39

3.4 可卡因：藥物和有價值的先導(dǎo)結(jié)構(gòu) 44

3.5 H2拮抗劑：無手術(shù)的潰瘍治療 46

3.6 概要 50

第4章 蛋白質(zhì)—配體相互作用是藥物效應(yīng)的基礎(chǔ) 52

4.1 鎖鑰原理 53

4.2 膜的重要性 55

4.3 結(jié)合常數(shù)Ki反映蛋白質(zhì)—配體相互作用的強(qiáng)度 56

4.4 重要的蛋白質(zhì)—配體相互作用類型 58

4.5 蛋白質(zhì)—配體相互作用的強(qiáng)度 60

4.6 水是所有問題所在 61

4.7 蛋白質(zhì)—配體相互作用的熵效應(yīng) 62

4.8 氫鍵對蛋白質(zhì)—配體相互作用有何貢獻(xiàn)？ 64

4.9 蛋白質(zhì)—配體疏水相互作用的強(qiáng)度 68

4.10 結(jié)合和移動性：熵焓補償 69

4.11 對藥物設(shè)計的啟示 72

4.12 概要 73

第5章 旋光性（手性）和生物效應(yīng) 75

5.1 Louis Pasteur晶體分離實驗 75

5.2 基于結(jié)構(gòu)的旋光性 76

5.3 對映體的分離、化學(xué)合成及生物合成 80

5.4 通過脂酶拆分外消旋體 80

5.5 對映異構(gòu)體具有不同的生物效應(yīng) 84

5.6 為什么鏡像異構(gòu)體對于受體而言是有區(qū)別的？ 89

5.7 在手性世界中暢游 92

5.8 概要 93

第二部分 先導(dǎo)化合物的尋找

第6章 尋找先導(dǎo)化合物的經(jīng)典方法 97

6.1 藥物發(fā)現(xiàn)的開始：經(jīng)由人體篩選出的苗頭化合物 97

6.2 從植物中發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物 98

6.3 來自動物毒液及其他成分的先導(dǎo)化合物 100

6.4 來源于微生物的先導(dǎo)化合物 101

6.5 從染料及其制備中間體發(fā)現(xiàn)新藥物 103

6.6 模仿：內(nèi)源性配體功能 105

6.7 不良反應(yīng)提示新的治療方案 107

6.8 從傳統(tǒng)研究到化合物庫的篩選 108

6.9 概要 109

第7章 先導(dǎo)化合物開發(fā)涉及的篩選技術(shù) 111

7.1 通過高通量篩選（HTS）生物活性 111

7.2 顏色改變顯示活性 112

7.3 快中求快：用最少的材料測試更多的化合物 114

7.4 從結(jié)合到功能：在完整細(xì)胞中測試 115

7.5 回到全動物模型：在線蟲上篩選 115

7.6 虛擬庫的計算機(jī)篩選 117

7.7 生物物理學(xué)篩選 119

7.8 利用磁共振篩選 121

7.9 蛋白質(zhì)晶體篩選小分子片段 122

7.10 拴系配體探索蛋白質(zhì)表面 125

7.11 概要 128

第8章 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 130

8.1 藥物優(yōu)化策略 130

8.2 原子和官能團(tuán)的電子等排替換 131

8.3 芳香族取代基的系統(tǒng)性變化 133

8.4 活性和選擇性的優(yōu)化 134

8.5 從激動劑到拮抗劑的優(yōu)化 137

8.6 生物利用度和藥效持續(xù)時間的優(yōu)化 139

8.7 藥效團(tuán)空間結(jié)構(gòu)的變化 140

8.8 結(jié)合位點和結(jié)合動力學(xué)的親和力，焓和熵的優(yōu)化 140

8.9 概要 144

第9章 前藥設(shè)計 146

9.1 藥物代謝基礎(chǔ) 146

9.2 酯類是理想的前藥 148

9.3 化學(xué)包裹：多種前藥策略 152

9.4 L—DOPA療法：一個聰明的前藥概念 154

9.5 藥物靶向，特洛伊木馬和前體前藥 155

9.6 概要 159

第10章 模擬肽 161

10.1 多肽相關(guān)的療法 161

10.2 模擬肽設(shè)計 163

10.3 變化的第一步：修飾側(cè)鏈 164

10.4 更大膽的步驟：修飾主鏈 165

10.5 通過鎖定構(gòu)象以固定骨架 167

10.6 通過擬肽設(shè)計干擾蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用 169

10.7 通過丙氨酸掃描追蹤選擇性NK受體拮抗劑 172

10.8 CAVEAT：理想的擬肽結(jié)構(gòu)生成器 175

10.9 擬肽設(shè)計：君在何處？ 176

10.10 概要 176

第三部分 實驗與理論方法

第11章 組合化學(xué)：大數(shù)字化學(xué) 181

11.1 大自然如何產(chǎn)生化合物多樣性 182

11.2 以蛋白質(zhì)的生物合成為工具構(gòu)建化合物庫 182

11.3 有機(jī)化學(xué)的另一個角度：隨機(jī)指導(dǎo)合成一系列化合物的混合物 183

11.4 化學(xué)空間包含了什么？ 184

11.5 固相負(fù)載的化合物庫：完全轉(zhuǎn)化與簡單純化 185

11.6 固相負(fù)載的化合物庫需要復(fù)雜的合成策略 186

11.7 固相負(fù)載的化合物庫中，哪個化合物具有生物活性？ 189

11.8 多樣性的組合庫：合成化學(xué)的挑戰(zhàn) 190

11.9 G蛋白偶聯(lián)受體的納摩爾（nmol/L）級配體 190

11.10 比卡托普利活性更優(yōu)：從取代吡咯烷組合庫中得到的苗頭化合物 193

11.11 平行反應(yīng)還是組合化學(xué)，在溶液中還是在固相載體上？ 193

11.12 蛋白質(zhì)主動尋找其最優(yōu)配體：點擊化學(xué)和動態(tài)組合化學(xué) 195

11.13 概要 198

第12章 藥物研發(fā)中的基因技術(shù) 200

12.1 基因技術(shù)的歷史和基礎(chǔ) 201

12.2 基因技術(shù)：藥物設(shè)計中的關(guān)鍵技術(shù) 203

12.3 基因組項目破譯生物結(jié)構(gòu) 204

12.4 人類蛋白質(zhì)組學(xué)的生物空間包含什么？ 205

12.5 插入、敲除：治療概念的驗證 209

12.6 分子測試系統(tǒng)的重組蛋白 210

12.7 通過RNA干擾沉默基因 211

12.8 蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué) 212

12.9 芯片上的表達(dá)模式：微陣列技術(shù) 215

12.10 SNPs和多態(tài)性：使我們有所不同 216

12.11 個人基因組：獲得個體治療？ 217

12.12 遺傳差異成為疾病 218

12.13 表觀遺傳學(xué)：生活和環(huán)境影響基因活動會在生命之書中作一個標(biāo)記 219

12.14 基因治療的范圍和限制 221

12.15 概要 222

第13章 結(jié)構(gòu)測定的實驗方法 225

13.1 晶體：美在其外，內(nèi)有乾坤 225

13.2 正如墻紙：對稱性決定晶體堆積 227

13.3 晶格的X射線衍射 228

13.4 晶體結(jié)構(gòu)分析：對衍射圖樣的空間排列和強(qiáng)度的評價 231

13.5 晶體衍射能力和分辨率決定了晶體結(jié)構(gòu)的精確度 232

13.6 電子顯微鏡：用二維晶體構(gòu)建膜蛋白結(jié)構(gòu) 237

13.7 溶液中的結(jié)構(gòu)：NMR波譜的共振實驗 238

13.8 從光譜到結(jié)構(gòu)：原子間相對距離到幾何空間的衍變 239

13.9 晶體結(jié)構(gòu)或NMR結(jié)構(gòu)與生理狀態(tài)下結(jié)構(gòu)的相關(guān)性如何？ 241

13.10 概要 243

第14章 生物大分子的三維結(jié)構(gòu) 245

14.1 酰胺鍵：蛋白質(zhì)的骨架 245

14.2 蛋白質(zhì)在空間折疊形成α螺旋和β折疊 246

14.3 通過折疊花式和結(jié)構(gòu)域從二級結(jié)構(gòu)到三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu) 250

14.4 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能是否相關(guān)？ 252

14.5 蛋白酶對底物的識別和剪切：精致的結(jié)合口袋 255

14.6 從底物到抑制劑：底物庫的篩選 256

14.7 當(dāng)晶體開始舞動起來：從靜止的晶體結(jié)構(gòu)窺探其動態(tài)變化及反應(yīng)特性 256

14.8 解決同樣問題的方案：具有不同折疊的絲氨酸蛋白酶有同樣的功能 261

14.9 DNA結(jié)構(gòu)作為藥物靶點 262

14.10 概要 264

第15章 分子模擬 266

15.1 三維結(jié)構(gòu)模型是化學(xué)研究的利器 266

15.2 分子模擬的策略 267

15.3 基于知識的方法 268

15.4 基于力場的方法 269

15.5 量子化學(xué)方法 271

15.6 計算分子的性質(zhì) 272

15.7 分子動力學(xué)：模擬分子運動 274

15.8 柔性蛋白質(zhì)在水中的動力學(xué) 276

15.9 模型和模擬：區(qū)別在哪里 279

15.10 概要 279

第16章 構(gòu)象分析 281

16.1 多個可旋轉(zhuǎn)鍵產(chǎn)生大量的構(gòu)象 282

16.2 優(yōu)勢構(gòu)象是某個分子的局部能量最低點 282

16.3 怎樣有效地掃描構(gòu)象空間？ 284

16.4 是否有必要搜尋全部構(gòu)象空間？ 284

16.5 搜索出受體結(jié)合狀態(tài)下局部能量最低點的難點 286

16.6 利用基于知識的方法來有效地搜索相關(guān)構(gòu)象 287

16.7 構(gòu)象搜索的結(jié)果是什么？ 288

16.8 概要 289

第四部分 構(gòu)效關(guān)系和設(shè)計方法

第17章 藥效團(tuán)和分子比對 293

17.1 藥效團(tuán)將藥物分子錨定在結(jié)合口袋里 293

17.2 藥物分子的結(jié)構(gòu)疊合 294

17.3 分子體積的邏輯運算 296

17.4 構(gòu)象轉(zhuǎn)變對藥效團(tuán)的影響 297

17.5 系統(tǒng)構(gòu)象搜尋和藥效團(tuán)假說：“活性類似物方法” 299

17.6 分子的識別特征和分子的相似度 300

17.7 基于識別特征的自動分子比較和疊合 302

17.8 剛性類似物顯示生物活性構(gòu)象 303

17.9 如果缺少剛性類似物：模型化合物闡明活性構(gòu)象 304

17.10 藥效團(tuán)取決于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)：結(jié)合口袋的“熱點”分析 304

17.11 用藥效團(tuán)模型搜索數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生新型先導(dǎo)化合物 309

17.12 概要 310

第18章 定量構(gòu)效關(guān)系 311

18.1 生物堿的構(gòu)效關(guān)系 311

18.2 從Richet、Meyer和Overton 到Hammett和Hansch 312

18.3 親脂性的測定和計算 313

18.4 親脂性和生物活性 314

18.5 Hansch分析和Free—Wilson模型 314

18.6 分子空間構(gòu)效關(guān)系 317

18.7 結(jié)構(gòu)比對作為分子相互比較的先決條件 318

18.8 結(jié)合親和力作為化合物屬性 318

18.9 如何進(jìn)行CoMFA分析？ 319

18.10 分子場作為