藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化：設(shè)計(jì)策略和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則

*部分 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化概論 001

第1章 概述 003

1.1 新藥研究和開發(fā)的基本流程 003

1.2 新藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 004

1.2.1 靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、確證和選擇 004

1.2.2 生物學(xué)評價(jià)模型的建立與選擇 005

1.2.3 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 006

1.2.4 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 007

1.3 藥物（先導(dǎo)化合物）結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法和策略 007

1.3.1 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的主要任務(wù) 007

1.3.2 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的總體策略 008

1.4 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中的評價(jià)參數(shù) 010

1.4.1 生物活性 010

1.4.2 理化性質(zhì) 010

1.4.3 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 010

1.4.4 毒理學(xué)性質(zhì) 011

1.4.5 評估類藥性的其他參數(shù) 011

參考文獻(xiàn) 012



第二部分 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的設(shè)計(jì)策略 015

第2章 基團(tuán)替換策略 017

2.1 基團(tuán)替換的基本原理和方法 017

2.1.1 結(jié)合基團(tuán)的替換 017

2.1.2 結(jié)合基團(tuán)位置的變化 018

2.1.3 結(jié)合基團(tuán)電子性質(zhì)的變化 019

2.2 基團(tuán)替換的重要方法：生物電子等排 020

2.2.1 生物電子等排的基本概念和發(fā)展歷程 020

2.2.2 生物電子等排的設(shè)計(jì)策略 021

2.2.3 生物電子等排體的分類 022

2.3 經(jīng)典的基團(tuán)替換方法與研究案例 023

2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 023

2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027

2.3.3 羥基的生物電子等排體 034

2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 036

2.3.5 羰基的替換方法 037

2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037

2.4 非經(jīng)典的基團(tuán)替換方法與研究案例 038

2.4.1 羥基 038

2.4.2 羰基 042

2.4.3 羧基 044

2.4.4 氨基酸 049

2.4.5 酰胺和酯 050

2.4.6 羥肟酸 055

2.4.7 脲和硫脲 056

2.4.8 胍和脒類 058

2.4.9 硝基 060

2.4.10 醚和砜 062

2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062

2.4.12 氧雜環(huán)丁烷 065

2.5 環(huán)狀基團(tuán)替換方法 069

2.5.1 苯環(huán)/雜環(huán)和雜環(huán)/雜環(huán)之間的替換 069

2.5.2 環(huán)烷基替換芳環(huán) 073

參考文獻(xiàn) 076

第3章 骨架躍遷策略 082

3.1 骨架躍遷的定義 083

3.2 骨架躍遷的設(shè)計(jì)步驟 084

3.2.1 明確骨架躍遷設(shè)計(jì)的目的 084

3.2.2 骨架躍遷設(shè)計(jì) 084

3.2.3 合成可行性評估 085

3.2.4 *骨架的確定 085

3.2.5 骨架上取代基的進(jìn)一步優(yōu)化 085

3.3 藥物中常見的骨架結(jié)構(gòu) 085

3.4 優(yōu)勢骨架 99

3.5 雜環(huán)作為藥物骨架 102

3.5.1 雜環(huán)成氫鍵能力與結(jié)構(gòu)優(yōu)化 103

3.5.2 雜環(huán)與金屬離子配位結(jié)合 105

3.5.3 雜環(huán)在C—H鍵弱相互作用中的應(yīng)用 106

3.5.4 雜環(huán)的吸電子性質(zhì)及其應(yīng)用 110

3.6 骨架躍遷方法分類 111

3.6.1 雜環(huán)的替換 112

3.6.2 環(huán)的打開和關(guān)閉 112

3.6.3 基于拓?fù)湫螤畹能S遷 113

3.7 基于計(jì)算的骨架躍遷方法 114

3.7.1 基于相似性搜索的骨架躍遷方法 114

3.7.2 基于藥效團(tuán)匹配的骨架躍遷方法 115

3.7.3 基于三維構(gòu)象匹配的骨架躍遷方法 115

3.8 骨架躍遷在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用實(shí)例 117

3.8.1 骨架躍遷提高生物活性 117

3.8.2 骨架躍遷克服耐藥性 118

3.8.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 119

3.8.4 骨架躍遷改善藥代動(dòng)力學(xué)性能 122

3.8.5 骨架躍遷突破專利保護(hù) 126

參考文獻(xiàn) 135

第4章 基團(tuán)添加策略 139

4.1 基團(tuán)添加方法 139

4.1.1 基團(tuán)添加的方法：延伸或拼接 140

4.1.2 基團(tuán)添加需要注意的問題 140

4.2 基團(tuán)添加在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用 141

4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 141

4.2.2 雄激素受體調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 146

4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 148

4.2.4 結(jié)核分枝桿菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 148

4.3 基團(tuán)添加后引起分子結(jié)合模式改變 149

4.3.1 PLK4抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 149

4.3.2 STAT3抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 150

4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調(diào)控蛋白抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 151

4.4 基于片段的藥物設(shè)計(jì) 153

4.4.1 活性片段分子的發(fā)現(xiàn) 154

4.4.2 活性片段分子的優(yōu)化 155

參考文獻(xiàn) 159

第5章 結(jié)構(gòu)簡化策略 162

5.1 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化 163

5.1.1 嗎啡的結(jié)構(gòu)簡化 163

5.1.2 曲林菌素的結(jié)構(gòu)簡化：地伐西匹的研發(fā) 165

5.1.3 五味子丙素的結(jié)構(gòu)簡化：抗乙肝藥物雙環(huán)醇的研發(fā) 166

5.1.4 ISP-1的結(jié)構(gòu)簡化：芬戈莫德的研發(fā) 166

5.1.5 星孢菌素的結(jié)構(gòu)簡化：因扎妥雷的研發(fā) 167

5.1.6 古抑菌素A的結(jié)構(gòu)簡化：伏立諾他的研發(fā) 168

5.1.7 曲貝替定的結(jié)構(gòu)簡化 168

5.1.8 刺桐生物堿的結(jié)構(gòu)簡化 169

5.1.9 鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)簡化 170

5.1.10 利用多組分反應(yīng)簡化抗腫瘤生物堿 170

5.1.11 chaetocin的結(jié)構(gòu)簡化 172

5.1.12 largazole的結(jié)構(gòu)簡化 173

5.1.13 天然產(chǎn)物sampangine的結(jié)構(gòu)簡化：發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)類型的抗耐藥真菌感染先導(dǎo)化合物 174

5.2 超復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化 175

5.2.1 復(fù)雜天然產(chǎn)物halichondrin B的結(jié)構(gòu)簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發(fā) 175

5.3 小分子藥物的結(jié)構(gòu)簡化 178

5.3.1 通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和簡化發(fā)現(xiàn)達(dá)拉非尼 178

5.3.2 通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和簡化發(fā)現(xiàn)托伐替尼 181

參考文獻(xiàn) 183

第6章 分子雜交策略 186

6.1 分子雜交的概念 186

6.2 分子雜交的分類 187

6.2.1 基于配體的分子雜交 187

6.2.2 基于受體的分子雜交 189

6.3 分子雜交在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用實(shí)例 191

6.3.1 Nocaine與莫達(dá)非尼分子雜交設(shè)計(jì)選擇性單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 191

6.3.2 基于結(jié)構(gòu)的分子雜交設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高效選擇性CK2抑制劑 192

6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設(shè)計(jì) 193

6.3.4 基于結(jié)構(gòu)的分子雜交構(gòu)建新型吲唑類HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 193

6.3.5 通過分子雜交構(gòu)建新型抗利什曼原蟲藥物 195

6.3.6 分子雜交設(shè)計(jì)新型組胺H3受體激動(dòng)劑 196

6.3.7 分子雜交設(shè)計(jì)有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 197

6.3.8 新型抗肺結(jié)核分枝桿菌藥物的分子雜交設(shè)計(jì) 199

6.3.9 由天然產(chǎn)物啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼原蟲藥物 200

6.3.10 雜交策略用于發(fā)現(xiàn)一種高抗氧化活性的化合物 202

6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高活性的蛋白酶體抑制劑 202

6.3.12 分子雜交設(shè)計(jì)具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 204

6.3.13 分子雜交設(shè)計(jì)全新廣譜抗癲癇化合物 205

6.3.14 利用分子雜交設(shè)計(jì)克服“門衛(wèi)”殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 205

6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團(tuán)分子雜交設(shè)計(jì)新型抗瘧藥物 207

參考文獻(xiàn) 208

第7章 構(gòu)象限制策略 211

7.1 構(gòu)象限制的理論基礎(chǔ) 212

7.2 構(gòu)象分析方法 213

7.3 構(gòu)象限制與生物利用度 213

7.4 肽模擬物 214

7.5 甲基在構(gòu)象限制中的作用 216

7.6 二面角的優(yōu)化 217

7.7 環(huán)丙基在構(gòu)象限制中的作用 218

7.7.1 基于環(huán)丙基優(yōu)化H3/H4受體配體 218

7.7.2 基于環(huán)丙基構(gòu)象限制優(yōu)化 唑烷酮類抗菌藥 220

7.7.3 基于環(huán)丙基構(gòu)象限制優(yōu)化BACE-1抑制劑 220

7.8 成環(huán)在構(gòu)象限制中的應(yīng)用 221

7.8.1 A1腺苷受體調(diào)節(jié)劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 222

7.8.2 BACE-1抑制劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 223

7.9 構(gòu)象限制在提高藥物作用選擇性中的應(yīng)用 224

7.9.1 通過側(cè)鏈構(gòu)象限制設(shè)計(jì)內(nèi)皮素受體B選擇性拮抗劑 224

7.9.2 基于成環(huán)構(gòu)象限制設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高選擇性EGFRT790M突變體抑制劑 224

參考文獻(xiàn) 225



第三部分 藥物理化性質(zhì)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 229

第8章 全球上市小分子及中止藥物數(shù)據(jù)庫構(gòu)建 233

8.1 全球上市小分子藥物數(shù)據(jù)庫構(gòu)建 233

8.1.1 上市小分子藥物來源及數(shù)據(jù)庫構(gòu)建過程 233

8.1.2 全球上市藥物L(fēng)DD數(shù)據(jù)庫分類 235

8.2 全球中止藥物數(shù)據(jù)庫構(gòu)建 235

8.2.1 藥物來源及數(shù)據(jù)庫構(gòu)建過程 235

8.2.2 近二十年中止藥物數(shù)據(jù)庫分類 236

參考文獻(xiàn) 237

第9章 熔點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 238

9.1 引言 238

9.2 上市小分子藥物熔點(diǎn)規(guī)則統(tǒng)計(jì)分析 239

9.2.1 全集藥物 239

9.2.2 口服藥物 240

9.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 241

9.2.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 243

9.2.5 不同集合藥物熔點(diǎn)分布規(guī)則對比分析 246

9.3 上市藥物和中止藥物的熔點(diǎn)對比分析 247

9.4 小結(jié) 249

9.5 熔點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 250

參考文獻(xiàn) 250

第10章 分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 251

10.1 引言 251

10.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 251

10.2.1 Lipinski五規(guī)則 251

10.2.2 類先導(dǎo)三規(guī)則 252

10.2.3 其他非典型分子量規(guī)則研究 253

10.2.4 CNS藥物分子量規(guī)則 255

10.2.5 上市藥物與處于臨床不同發(fā)展階段及中止藥物分子量差異 255

10.3 LDD上市藥物庫分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 257

10.3.1 全集藥物 258

10.3.2 口服藥物 258

10.3.3 CNS藥物 259

10.3.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見藥物 260

10.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 262

10.5 小結(jié) 264

10.6 分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 265

參考文獻(xiàn) 265

第11章 脂水分配系數(shù)（lgP）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 266

11.1 引言 266

11.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的lgP經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 267

11.3 LDD上市藥物庫lgP經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 268

11.3.1 全集藥物 268

11.3.2 口服藥物 269

11.3.3 CNS藥物 270

11.3.4 心血管藥物 270

11.3.5 抗感染藥物 271

11.3.6 抗腫瘤藥物 272

11.4 小結(jié) 273

11.5 lgP經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 273

參考文獻(xiàn) 274

第12章 酸堿解離常數(shù)（pKa）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 275

12.1 引言 275

12.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的pKa經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 276

12.3 LDD上市藥物庫pKa經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 277

12.3.1 全集藥物 277

12.3.2 口服藥物 277

12.3.3 CNS藥物 278

12.3.4 心血管藥物 279

12.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 279

12.4 小結(jié) 280

12.5 pKa經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 281

參考文獻(xiàn) 281

第13章 氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 282

13.1 引言 282

13.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的HBA/HBD數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 283

13.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 284

13.3.1 全集藥物 284

13.3.2 口服藥物 286

13.3.3 CNS藥物 287

13.3.4 心血管藥物 288

13.3.5 抗感染藥物 289

13.3.6 抗腫瘤藥物 291

13.4 小結(jié) 292

13.5 HBA/HBD經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 293

參考文獻(xiàn) 293

第14章 芳香環(huán)和非芳香環(huán)數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 295

14.1 引言 295

14.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的環(huán)系結(jié)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 296

14.3 LDD上市藥物庫芳香環(huán)/非芳香環(huán)數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 297

14.4 小結(jié) 301

14.5 芳香環(huán)/非芳香環(huán)數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 302

參考文獻(xiàn) 303

第15章 14種常見官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 304

15.1 引言 304

15.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 305

15.3 LDD上市藥物庫官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 305

15.3.1 按集合分類統(tǒng)計(jì)分析 306

15.3.2 按官能團(tuán)分類統(tǒng)計(jì)分析 310

15.4 小結(jié) 313

15.5 官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 314

參考文獻(xiàn) 315

第16章 非碳?xì)湓訑?shù)占非氫原子數(shù)比率（R值）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 316

16.1 引言 316

16.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的藥物分子元素組成經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 317

16.3 LDD上市藥物庫R值經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 317

16.3.1 全集藥物 317

16.3.2 口服藥物 318

16.3.3 CNS藥物 319

16.3.4 心血管藥物 320

16.3.5 抗感染藥物 320

16.3.6 抗腫瘤藥物 321

16.4 小結(jié) 322

16.5 R值經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 323

參考文獻(xiàn) 323



索引 324