晶型藥物研發(fā)理論與應用

第一章 晶體成核熱力學與動力學基礎1
第一節(jié)成核2
第二節(jié)成核熱力學3
一、化學勢3
二、結晶途徑與結晶驅(qū)動力——過飽和度4
三、成核功與臨界晶核7
第三節(jié)成核動力學14
一、經(jīng)典成核動力學模型14
二、其他成核動力學理論21
第四節(jié)奧斯瓦爾德分步規(guī)則22
一、定義22
二、理論闡釋22
參考文獻24

第二章 晶體生長與晶體結構27
第一節(jié)晶體生長理論27
一、晶體的層生長理論27
二、晶體的階梯狀生長理論29
三、晶體的螺旋位錯生長理論30
第二節(jié)晶面發(fā)育的原理34
一、晶面生長速率34
二、布拉維法則36
三、居里-伍爾夫原理37
四、周期鍵鏈理論38
第三節(jié)晶體生長的影響因素38
一、過飽和度38
二、溶劑44
三、溫度46
四、雜質(zhì)47
五、渦流48
六、奧斯瓦爾德熟化48
第四節(jié)晶體的結構49
一、點陣、點群、空間群49
二、晶胞54
三、晶系54
第五節(jié)晶習55
一、晶習概述56
二、晶習的制備57
三、影響晶習形成的因素60
四、不同晶習對藥物理化性質(zhì)的影響63
參考文獻65

第三章 藥物多晶型69
第一節(jié)多晶型簡介69
一、多晶型的歷史69
二、多晶型的定義70
三、多晶型的命名70
四、藥物多晶型現(xiàn)象70
五、晶型與晶習的區(qū)別71
第二節(jié)多晶型的分類72
一、構型多晶型72
二、構象多晶型72
三、堆積多晶型73
第三節(jié)多晶型的轉(zhuǎn)變76
一、單變和互變關系76
二、多晶型轉(zhuǎn)變的評價78
第四節(jié)多晶型對藥物藥學性質(zhì)的影響82
一、熔點82
二、溶解度83
三、溶出度83
四、機械特性84
五、化學穩(wěn)定性84
六、藥動學和藥效學85
第五節(jié)多晶型的制備86
一、溶劑結晶法87
二、熔融冷卻結晶92
三、升華結晶93
四、粉碎/研磨結晶94
五、噴霧干燥法結晶94
六、脫溶劑法結晶95
七、高通量晶型篩選95
第六節(jié)多晶型的預測97
一、由結構特征預測多晶型97
二、計算機技術預測多晶型98
參考文獻98

第四章 水合物103
第一節(jié)水合物的形成103
第二節(jié)水合物的分類104
一、按化學計量比分類104
二、按結合方式分類105
第三節(jié)藥物水合物的性質(zhì)106
一、溶解度107
二、溶出速率107
三、粉體學性質(zhì)107
四、機械性質(zhì)108
五、穩(wěn)定性110
六、生物利用度111
第四節(jié)水合物的相變112
一、水合物的二元相圖112
二、水合物在多元溶劑中的相變113
三、影響水合物相轉(zhuǎn)變的因素114
第五節(jié)水合物的制備116
一、溶液結晶法116
二、混懸液法117
三、蒸汽吸附法117
四、冷凍干燥法118
五、反應沉淀法118
第六節(jié)水合物的表征118
一、熱分析法119
二、X-射線衍射法120
三、傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜法121
四、固態(tài)核磁共振法121
五、其他123
參考文獻124

第五章 藥物無定形127
第一節(jié)固體無定形態(tài)概述127
一、無定形態(tài)與晶態(tài)的聯(lián)系127
二、無定形態(tài)與晶態(tài)的比較128
三、固體藥物無定形多態(tài)現(xiàn)象129
第二節(jié)藥物無定形的理化性質(zhì)131
一、玻璃化轉(zhuǎn)變132
二、結構弛豫134
三、剛性與脆性134
四、溶解度135
五、溶出速率136
六、吸濕性137
七、可壓性137
第三節(jié)藥物無定形的轉(zhuǎn)晶138
一、藥物無定形在儲存過程中的轉(zhuǎn)晶138
二、藥物無定形在溶出過程中的轉(zhuǎn)晶139
三、無定形結晶理論140
四、藥物無定形穩(wěn)定性的影響因素142
五、溶出過程中的“彈簧-降落傘”現(xiàn)象147
六、凝膠化現(xiàn)象148
第四節(jié)固體藥物無定形的制備工藝150
一、溶劑法150
二、研磨法151
三、熔融冷卻法151
四、去溶劑化法151
第五節(jié)無定形制劑的研發(fā)153
一、藥物無定形的優(yōu)勢153
二、提高藥物無定形穩(wěn)定性的方法153
參考文獻156

第六章 藥物共晶162
第一節(jié)藥物共晶簡介162
一、共晶的形成原理163
二、共晶與其他晶體形態(tài)的比較164
第二節(jié)藥物共晶的設計及篩選166
一、共晶的設計依據(jù)166
二、共晶的篩選166
第三節(jié)藥物共晶的理化性質(zhì)170
一、熔點170
二、溶解度171
三、溶出度173
四、穩(wěn)定性173
五、生物利用度177
六、機械性質(zhì)178
第四節(jié)藥物共晶熱力學179
一、溶度積179
二、溶解度相圖181
三、溶解焓182
四、共晶形成的反應自由能183
五、共晶三相圖184
第五節(jié)藥物共晶的動力學187
一、共晶成核動力學187
二、共晶生長動力學189
第六節(jié)藥物共晶的制備與表征191
一、藥物共晶的制備191
二、藥物共晶的表征193
第七節(jié)FDA和EMA對共晶的指導原則196
參考文獻198

第七章 藥物共無定形202
第一節(jié)藥物共無定形概況202
一、定義與分類202
二、藥物共無定形的形成203
三、Gordon-Taylor方程205
第二節(jié)藥物共無定形的制備方法206
一、熔融-驟冷法206
二、溶劑揮發(fā)法206
三、球磨法/低溫球磨法207
四、凍干法207
五、噴霧干燥技術207
六、影響藥物共無定形形成的主要因素208
第三節(jié)藥物共無定形的理化性質(zhì)208
一、溶解度及過飽和溶出度208
二、特性溶出速率209
三、可壓性211
四、穩(wěn)定性211
第四節(jié)藥物共無定形的體內(nèi)藥代動力學研究213
一、BCS Ⅱ類藥物214
二、BCS Ⅳ類藥物214
參考文獻215

第八章 制劑處方工藝對藥物晶型轉(zhuǎn)變的影響219
第一節(jié)藥物晶型轉(zhuǎn)變的類型219
一、多晶型轉(zhuǎn)化219
二、溶劑化物間轉(zhuǎn)變220
三、共晶-母體轉(zhuǎn)化或共晶-共晶交換220
四、無定形轉(zhuǎn)晶221
五、共無定形-晶體轉(zhuǎn)化或共無定形-共晶轉(zhuǎn)化221
第二節(jié)影響藥物晶型轉(zhuǎn)變的因素221
一、熱誘導222
二、濕度誘導222
三、溶劑誘導222
四、機械壓力誘導223
第三節(jié)制劑處方工藝對藥物晶型轉(zhuǎn)變的影響224
一、粉碎224
二、制粒224
三、干燥226
四、壓片229
五、包衣230
第四節(jié)制劑開發(fā)過程中的晶型檢測231
第五節(jié)制劑開發(fā)中避免藥物晶型轉(zhuǎn)變的方法233
一、原料藥晶型的選擇234
二、輔料的選擇234
三、制劑工藝的選擇235
四、包材的選擇235
五、儲存條件的選擇235
參考文獻236

第九章 多晶型藥物仿制藥的研發(fā)240
第一節(jié)多晶型藥物的粉體學研究241
一、粒度241
二、流動性245
三、壓縮性質(zhì)247
四、吸濕性與潤濕性247
第二節(jié)多晶型藥物仿制藥的體外溶出度試驗250
一、有區(qū)分力溶出度試驗方法的建立251
二、體外多條溶出曲線的比較253
三、生物藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度方法的建立255
第三節(jié)多晶型藥物仿制藥的穩(wěn)定性評價256
一、原料藥的穩(wěn)定性考察256
二、制劑的穩(wěn)定性考察257
第四節(jié)多晶型藥物仿制藥中多晶型控制方法的制定258
一、制定多晶型檢查項的必要性260
二、原料藥多晶型檢查項的制定261
三、制劑多晶型檢查項的制定261
四、仿制藥中多晶型控制方法的實例分析262
第五節(jié)多晶型藥物仿制藥的一致性評價263
一、工作內(nèi)容263
二、評價內(nèi)容264
三、化學仿制藥生物等效性試驗備案范圍266
四、人體生物等效性試驗豁免指導原則266
第六節(jié)晶型藥物的專利保護270
一、晶型藥物專利概述271
二、晶型藥物專利申請文件撰寫272
三、晶型專利撰寫的注意事項273
四、藥物晶型專利保護實例分析274
參考文獻276

第十章 藥物晶型的檢測技術與質(zhì)量控制282
第一節(jié)藥物晶型的檢測技術282
一、顯微鏡技術282
二、熱分析技術284
三、X-射線衍射分析289
四、振動光譜法292
五、固態(tài)核磁共振法295
六、其他分析技術297
第二節(jié)原料藥及制劑中藥物晶型的質(zhì)量控制298
一、原料藥及制劑中藥物晶型控制的必要性298
二、藥物質(zhì)量標準中制定多晶型項目的考慮299
三、原料藥及制劑中晶型質(zhì)量控制的方法299
四、各國藥典對原料藥及制劑中藥物晶型的控制308
參考文獻314

縮略詞中英文對照319

附錄320
附錄1各國藥典收載的多晶型藥物320
附錄2各國藥典收載的水合物324
附錄3各國藥典收載的無定形物331