基于生理的藥物動力學(PBPK)建模與模擬：原理、方法及在醫(yī)藥工業(yè)中的應用

第Ⅰ部分原理與方法
第1章制藥工業(yè)中的模型3
1.1前言3
1.2建模方法4
1.3使模型融入藥物研發(fā)流程的效果最大化所需要采取的步驟7
1.4本書涉及范圍7
關鍵詞9
參考文獻11

第2章基于生理的藥物動力學模型12
2.1前言12
2.2生理學建模實例13
2.3醫(yī)藥工業(yè)對生理模型的需求13
2.4器官的房室模型14
2.5藥物動力學中自上而下和自下而上的建模方法14
參考文獻15

第3章藥物動力學基礎簡述16
3.1簡介16
3.2給藥途徑17
3.3藥物處置17
3.3.1吸收17
3.3.2血漿蛋白結合，血液-血漿比率18
3.3.3分布、消除、半衰期和清除率21
3.3.4轉運體在ADME中的作用26
3.4線性和非線性藥物動力學29
3.5穩(wěn)態(tài)藥物動力學29
3.6劑量預測32
3.7藥物發(fā)現(xiàn)中成功的PK優(yōu)化33
關鍵詞35
參考文獻35

第4章藥物吸收的生理模型38
4.1引言39
4.2藥物吸收與腸道生物利用度39
4.2.1溶解度與溶出度39
4.2.2藥物的滲透性：細胞轉運、細胞間旁路轉運與載體介導的轉運通路44
4.2.3從屏障到跨膜轉運——腸腔中降解、外排與腸道代謝46
4.3影響藥物吸收與腸道生物利用度的因素49
4.3.1影響藥物口服吸收的生理因素與種屬間的生理差異49
4.3.2藥物自身的相關影響因素54
4.3.3劑型相關的影響因素54
4.4藥物被動滲透率與溶解度的計算機模擬預測57
4.4.1滲透性的計算機模型57
4.4.2溶解度的計算機模型57
4.5藥物滲透性、溶解度、腸腔穩(wěn)定性、外排及腸道代謝性質的測定58
4.5.1藥物滲透性的體外、在體與體內測試58
4.5.2熱力學溶解度與平衡溶解度的測定63
4.5.3腸腔中穩(wěn)定性63
4.5.4藥物外排63
4.5.5研究與預測腸代謝的體外模型64
4.6吸收模型66
關鍵詞70
參考文獻71

第5章組織分布生理模型76
5.1引言76
5.2外源物質組織分布的影響因素77
5.2.1生理因素和種屬間生理差異78
5.2.2化合物因素84
5.3組織分配系數(shù)計算機模型84
5.4表示組織分布速度和程度的參數(shù)測定88
5.5藥物分布的生理模型92
5.6作用位點藥物濃度93
關鍵詞94
參考文獻95

第6章藥物代謝和排泄的生理模型98
6.1引言98
6.2影響外源性化學物質在機體內代謝和排泄的因素99
6.3肝膽消除和腎臟排泄模型101
6.3.1計算機模型101
6.3.2肝臟代謝的體外模型102
6.3.3轉運體的體外模型104
6.4生理模型111
6.4.1藥物原形和代謝產物的肝膽消除111
6.4.2腎排泄115
參考文獻117

第7章全身通用的基于生理的藥物動力學模型125
7.1引言125
7.2全身通用的PBPK模型結構126
7.3模型假設128
7.4PBPK商業(yè)軟件129
參考文獻130

第8章變異性、不確定度、靈敏度分析131
8.1引言131
8.2不確定性分析的必要性132
8.3生理、解剖、酶和轉運體變異性來源132
8.4蒙特卡羅模擬用于不確定性和群體變異建模136
8.5靈敏度分析139
8.6結論140
關鍵詞141
參考文獻142

第9章用PBPK模型對藥物-藥物相互作用風險的評估148
9.1引言148
9.2藥物-藥物相互作用的影響因素150
9.3評價藥物-藥物相互作用的體外方法153
9.3.1潛在的DDI激動藥153
9.3.2潛在的DDI受試藥155
9.4評價藥物-藥物相互作用的靜態(tài)模型156
9.5評價藥物-藥物相互作用的PBPK模型158
9.5.1抑制劑和誘導劑缺失時DDI受試藥(V)的內在清除率158
9.5.2抑制劑存在下DDI受試藥(V)的內在清除率159
9.5.3受MBI抑制的酶亞型豐度的時間依賴的變化159
9.5.4誘導劑存在時DDI受試藥的內在清除率160
9.6PBPK模型和靜態(tài)模型用于藥物-藥物相互作用評價的比較161
關鍵詞164
參考文獻164

第10章生物制品藥物的基于生理的藥物動力學170
10.1引言171
10.2治療性蛋白質171
10.2.1肽類和蛋白質類171
10.2.2單克隆抗體類173
10.3治療性蛋白質的藥物動力學176
10.3.1肽類和蛋白質類177
10.3.2單克隆抗體類183
10.4治療性蛋白質的PBPK/PD模型187
10.4.1治療性蛋白質PBPK模型的必要性187
10.4.2治療性蛋白質的生理藥物動力學模型188
10.4.3藥物動力學外推194
10.4.4治療性蛋白質PBPK模型的應用195
10.4.5PBPK與藥效動力學整合196
10.5反義寡核苷酸與RNA干預197
10.5.1反義寡核苷酸（ASOs）197
10.5.2核糖核酸干擾（RNAi）198
10.5.3反義寡核苷酸及雙鏈RNAs的藥物動力學199
10.5.4設計和修飾ASOs以改進靶點親和力和PD：第一、第二與第三代ASOs200
10.5.5PK/PBPK模型和PD模型的整合203
關鍵詞203
參考文獻206

第Ⅱ部分在制藥工業(yè)中的應用
第11章數(shù)據(jù)整合與靈敏度分析213
11.1引言213
11.2用PBPK模型進行數(shù)據(jù)整合的實例214
11.3PBPK模型的靈敏度分析實例216
參考文獻219

第12章假設的形成與藥物動力學預測220
12.1引言220
12.2藥物動力學曲線的PBPK模擬用于假設的形成和檢驗221
12.2.1方法學221
12.2.2體內溶解度223
12.2.3胃排空延遲225
12.2.4小腸損失的局部變異：腸壁代謝、小腸外流和腸腔降解227
12.2.5腸肝循環(huán)229
12.2.6藥物代謝酶的抑制作用230
12.2.7肝臟攝取的抑制作用231
12.2.8肝膽外流的抑制作用234
12.3藥物動力學預測235
12.3.1從臨床前數(shù)據(jù)對人體的預測235
12.3.2臨床開發(fā)中的藥物動力學預測236
參考文獻237

第13章PBPK與藥效學的整合241
13.1引言242
13.2藥效學原理242
13.2.1藥理學靶點與藥物作用242
13.2.2功能性適應過程：耐受性、敏化與反彈245
13.3藥效學建模247
13.3.1濃度-效應、劑量-響應曲線和S形Emax模型247
13.3.2基于機制的PD建模253
13.3.3簡單直接作用253
13.3.4適應延遲藥理響應的模型258
13.3.5適應藥理響應時間非線性的模型265
13.4藥物動力學建模：房室PK和PBPK267
13.5PK或PBPK與PD模型的整合267
13.6PK/PD相關性差的原因270
13.7PK/PD或PBPK/PD模型在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)中的應用271
13.7.1PBPK/PD機制整合的需要272
13.7.2PK/PD或PBPK/PD在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用273
13.7.3PK/PD或PBPK/PD在藥物開發(fā)中的應用285
13.8監(jiān)管角度292
13.9結論293
關鍵詞293
參考文獻296

第14章基于生理的群體藥物動力學建模303
14.1引言303
14.2用PBPK進行群體建模304
14.3從健康人群到目標患者人群：疾病對藥物動力學的影響306
14.4亞群的建模：年齡、性別、共患病和遺傳學對藥物動力學的影響306
14.5用PBPK/PD進行個體化用藥309
關鍵詞311
參考文獻312

第15章PBPK模型伴隨藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)價值鏈的應用316
15.1PBPK模型伴隨價值鏈的應用總結316
15.2PBPK建模的障礙與未來的方向318
關鍵詞319
參考文獻319

附錄321
附錄A臨床前種屬的生理參數(shù)321
附錄B人體生理參數(shù)324
參考文獻327