抗腫瘤藥物設計與發(fā)現

第一篇 基本原理與方法學 001
第1章 現代抗癌藥物發(fā)現：整合靶標、技術和治療手段的個性化藥物 003
1.1 引言：變化的時代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 細胞毒性藥物 003
1.2.2 新型分子抗癌藥物 004
1.3 分子靶向治療面臨的挑戰(zhàn) 009
1.4 面對腫瘤藥物發(fā)現和發(fā)展的挑戰(zhàn) 011
1.5 綜合的小分子藥物發(fā)現和發(fā)展 014
1.6 新的分子靶點：可以成藥的癌癥基因組和表觀基因組 015
1.7 從藥物靶點到候選藥物開發(fā) 020
1.7.1 藥物發(fā)現方法總述 020
1.7.2 命中化合物和先導化合物的產生 022
1.7.3 先導化合物性質分析和多參數優(yōu)化 025
1.8 分子靶向癌癥治療的案例分析 028
1.8.1 伊馬替尼和達沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 維羅非尼 028
1.8.4 HSP90抑制劑17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物標志、藥理學逐位追蹤和臨床研發(fā) 031
1.10 結論和展望：朝著個性化的分子抗癌藥物發(fā)展 033
1.11 信息公開 036
參考文獻 036
第2章 藥物基因組學和個體化用藥在癌癥治療中的應用 049
2.1 簡介 049
2.2 人體對藥物反應多樣性的分子基因組學基礎 049
2.2.1 種系多態(tài)性 049
2.2.2 體細胞突變 051
2.3 遺傳藥理學發(fā)現、確認和應用的方法學研究 051
2.3.1 候選基因相關研究 051
2.3.2 全基因組關聯研究（GWASs）和深度測序 052
2.3.3 遺傳藥理學檢測的臨床應用 052
2.3.4 伴隨式診斷的發(fā)展 053
2.4 治療響應中重要的臨床遺傳藥理學標志 054
2.4.1 治療響應中臨床上重要的種系標志 054
2.4.2 臨床上治療響應重要的體細胞標志物 060
2.5 結論 068
參考文獻 068
第3章 天然產物化學和抗腫瘤藥物發(fā)現 083
3.1 引言 083
3.2 抗腫瘤天然產物及其藥物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟維司群 085
3.2.3 黃酮類化合物 086
3.2.4 貝沙羅汀 087
3.2.5 埃博霉素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格爾德霉素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜樹堿 092
3.2.10 靈菌紅素 094
3.2.11 氮雜胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 軟海綿素 100
3.2.15 曲貝替定 101
3.3 展望 102
參考文獻 103
第4章 結構生物學和抗腫瘤藥物設計 110
4.1 引言 110
4.2 結構生物學方法 111
4.2.1 蛋白質表達和純化 111
4.2.2 結晶和數據采集 112
4.2.3 結構測定 113
4.2.4 小角X射線散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 結構生物學和基于結構的藥物設計 114
4.4 運用X射線晶體學進行片段篩選 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑制劑：從苗頭片段到臨床候選藥物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物學及其原理 117
4.5.3 苗頭化合物的確證 118
4.5.4 實例1：化合物1到臨床候選藥AT13148的優(yōu)化 119
4.5.5 實例2：化合物2到候選化合物AZD5363的優(yōu)化 122
4.6 結論 125
參考文獻 125


第二篇 實驗室與臨床上用的藥物 129
第5章 替莫唑胺：從細胞毒素到分子靶向藥物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 從米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化學合成 136
5.5 替莫唑胺早期臨床試驗 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化學激活 138
5.6.2 替莫唑胺與DNA的相互作用及修復過程 140
5.7 MGMT基因表觀遺傳學的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺類似物 142
5.9 總結：替莫唑胺，靶點，分子靶點，確證的靶點 144
參考文獻 145
第6章 替莫唑胺：發(fā)明專利及風險 148
6.1 引言 148
6.2 美國專利5260291（1993）的歷史 149
6.3 癌癥研究科技有限公司等（原告）vs 巴爾實驗室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁決 154
6.5 上訴 155
6.6 結論 156
6.7 致謝 156
參考文獻 157
第7章 新一代治療癌癥的細胞靶向藥物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向葉酸的長春花生物堿 160
7.3 F14512：精胺偶聯的表鬼臼毒素 164
7.4 總結 167
參考文獻 168
第8章 DNA修復作為治療靶點 172
8.1 簡介 172
8.1.1 靶向DNA的癌癥治療 172
8.1.2 DNA修復對腫瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修復治療腫瘤 173
8.2 O 6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶 173
8.2.1 DNA烷化劑的研究進展和作用機制 173
8.2.2 O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶在DNA修復和烷化劑耐藥中的作用 174
8.2.3 AGT抑制劑的研究進展：臨床前數據 175
8.2.4 AGT抑制劑的臨床試驗 176
8.3 堿基切除修復和單鏈斷裂修復 176
8.3.1 PARP在DNA修復中的作用 177
8.3.2 PARP抑制劑的研究進展 178
8.3.3 PARP抑制劑的放化療增敏研究 179
8.3.4 PARP抑制劑的臨床試驗 182
8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183
8.3.6 APE-1抑制劑的研究進展 184
8.4 錯配修復 184
8.5 雙鏈斷裂修復：非同源末端連接 185
8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修復中的作用 186
8.5.2 DNA-PK抑制劑的研究進展 187
8.6 雙鏈斷裂修復：同源重組修復 188
8.6.1 HRR抑制劑的研究進展 190
8.7 腫瘤治療的合成致死 193
8.7.1 “合成致死”概念 193
8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194
8.7.3 PARP抑制劑合成致死的臨床應用 196
8.7.4 合成致死的其他案例 196
8.8 結論 197
參考文獻 197
第9章 利用分子伴侶進行抗癌藥物的開發(fā)：HSP90抑制劑的過去、現在和將來 215
9.1 引言 215
9.2 HSP90的生物學功能 216
9.3 HSP90和腫瘤 217
9.4 HSP90抑制劑的發(fā)現與發(fā)展：從化學探針到藥物 218
9.5 結合至N-末端ATP結合口袋的HSP90抑制劑 222
9.5.1 苯醌安莎類抗生素 222
9.5.2 間苯二酚類HSP90抑制劑 225
9.5.3 嘌呤和嘌呤類HSP90抑制劑 228
9.5.4 其他N-末端HSP90抑制劑 229
9.6 結合至其他位點的HSP90抑制劑 233
9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制劑 233
9.6.2 其他HSP90抑制劑 234
9.7 未來的潛在靶點 234
9.8 總結與展望 236
9.9 利益沖突 238
參考文獻 238
第10章 腫瘤血管生成抑制劑 249
10.1 簡介：腫瘤血管生成的過程 249
10.2 “血管網絡”信號的復雜性 250
10.2.1 血管生成因子 250
10.2.2 血管內皮生長因子 253
10.2.3 血小板衍生生長因子 254
10.2.4 成纖維細胞生長因子 254
10.2.5 表皮生長因子 254
10.2.6 肝細胞生長因子 254
10.2.7 血管生成素和Tie受體 255
10.2.8 Delta及Jagged配體與Notch信號 256
10.2.9 缺氧誘導因子 257
10.2.10 受體酪氨酸激酶信號 257
10.2.11 內皮代謝 258
10.2.12 腫瘤相關基質 258
10.2.13 炎癥與免疫系統 259
10.2.14 “血管網” 260
10.3 抗血管生成策略 261
10.3.1 傳統療法的抗血管生成活性 262
10.3.2 抗血管生成藥 263
10.3.3 阿柏西普 265
10.3.4 VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑 265
10.3.5 EGFR單克隆抗體 266
10.3.6 PI3K信號通路的抑制 266
10.3.7 伴侶和氧化還原勢控制 267
10.3.8 內源性抗血管生成蛋白 267
10.3.9 抗血管增生療法觀：腫瘤脈管系統正?；? 267
10.4 抵抗力：抗血管生成療法的關鍵 269
10.4.1 抗血管生成療法所誘導的缺氧 269
10.4.2 細胞因子和生長因子上調療法 270
10.4.3 腫瘤特征與突變 271
10.4.4 微環(huán)境 271
10.4.5 腫瘤血管內皮標志物生物學 271
10.4.6 上皮細胞間質轉型 272
10.4.7 周細胞 272
10.5 抗血管生成策略中的臨床和生物標志物 273
10.5.1 血管生成的臨床病理 273
10.5.2 血漿標記物 274
10.5.3 VEGFR受體和單核苷酸多態(tài)性 274
10.5.4 EPC試驗 274
10.5.5 成像 275
10.5.6 高血壓 276
10.6 總結 277
參考文獻 278
第11章 前列腺癌治療藥——CYP17抑制劑的復興 291
11.1 前列腺癌：流行病學、診斷與目前的治療方法 291
11.2 雄性激素和激素治療 293
11.2.1 雄激素與雄激素受體結合 293
11.2.2 雄激素刺激的靶點 294
11.3 使用激素療法治療 295
11.3.1 雌激素和孕激素 295
11.3.2 睪丸切除術 295
11.3.3 促性腺激素釋放激素類似物（激動劑和拮抗劑） 295
11.3.4 AR拮抗劑（雄激素拮抗劑） 295
11.4 CYP17抑制劑—治療前列腺癌的期望方法 297
11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297
11.4.2 CYP17：生物化學和晶體結構 297
11.5 甾體類CYP17抑制劑 300
11.5.1 假底物 300
11.5.2 滅活的機制 300
11.5.3 配體與血紅素鐵的配位 301
11.5.4 甾體骨架的優(yōu)化 308
11.6 非甾體類CYP17抑制劑 308
11.6.1 酮康唑 308
11.6.2 Orteronel（TAK700） 309
11.6.3 VT-464 310
11.6.4 雜環(huán)甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃 311
11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯聯苯 312
11.6.6 不飽和萘 313
11.6.7 分支型雙芳基取代的雜環(huán)化合物 313
11.6.8 其他 314
11.7 后阿比特龍時代的CYP17抑制劑 315
11.7.1 選擇性C17,20-裂解酶抑制劑 315
11.7.2 CYP17的雙重抑制劑：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315
11.7.3 CYP17的雙重抑制劑：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315
11.8 復興之路：總結與結論 316
參考文獻 316
第12章 腫瘤中的細胞凋亡：機制、調控異常和治療靶標 327
12.1 細胞凋亡的機制 327
12.1.1 外源性死亡受體（DR）凋亡通路 328
12.1.2 內源性線粒體凋亡通路 329
12.1.3 腫瘤抑制因子p53誘導的細胞凋亡 330
12.2 細胞凋亡的缺失和抗腫瘤藥物的耐藥性 331
12.2.1 無法識別DNA損傷 332
12.2.2 促凋亡蛋白或受體的功能喪失 332
12.2.3 存活通路上調 334
12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335
12.3 細胞凋亡中的治療靶標 335
12.3.1 直接刺激細胞凋亡通路 336
12.3.2 提高細胞內應激 336
12.3.3 下調抗凋亡蛋白 338
12.3.4 促凋亡蛋白在細胞內表達或者激活的增加 342
12.3.5 靶向突變的p53 344
12.3.6 靶向野生型p53 345
12.4 結論 347
參考文獻 348
第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗腫瘤藥物的設計、發(fā)現和開發(fā) 360
13.1 p53和腫瘤 361
13.1.1 MDM2、MDMX和p53調控 362
13.2 MDM2-p53相互作用 364
13.2.1 MDM2的結構生物學 364
13.3 MDM2-p53抑制劑 366
13.3.1 多肽抑制劑 366
13.3.2 多肽模擬物抑制劑 367
13.3.3 小分子抑制劑 371
13.4 MDMX-p53抑制劑 384
13.5 進入臨床試驗階段的MDM2-p53抑制劑 385
13.5.1 RG7112 386
13.6 結論 386
參考文獻 386
第14章 靶向改變代謝——新興腫瘤治療策略 392
14.1 腫瘤的代謝改變 392
14.1.1 基因表達模式的適應性變化 392
14.1.2 瓦博格效應（The Warburg Effect） 394
14.1.3 谷氨酰胺代謝（glutaminolysis） 395
14.1.4 代謝適應和氧化應激 396
14.2 腫瘤中氧化應激內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調節(jié) 396
14.2.1 氧化應激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途徑 397
14.2.2 ROS傳感和S-谷胱甘肽化 398
14.2.3 代謝傳感和O-GlcNAc糖基化修飾 399
14.3 靶向腫瘤代謝療法的發(fā)展 400
14.3.1 靶向腫瘤糖酵解的抑制劑 401
14.3.2 丙酮酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶激酶 403
14.3.3 丙酮酸激酶M2 404
14.3.4 乳酸脫氫酶 405
14.3.5 靶向腫瘤內ROS調控和谷氨酰胺代謝的抑制劑 405
14.4 展望 406
參考文獻 407
第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制劑 413
15.1 簡介 413
15.2 抑制機理 414
15.3 PI3K抑制劑的主要類型的演化 414
15.4 PI3K亞型的選擇性抑制劑 424
15.5 非可逆的PI3K抑制劑 430
15.6 總結與結論 432
參考文獻 432
第16章 具有DNA細胞毒性的抗體偶聯藥物 442
16.1 抗體偶聯藥物的組成 442
16.2 含有傳統的DNA相互作用制劑的抗體偶聯藥物 445
16.3 含有DNA切斷劑的抗體偶聯藥物 446
16.4 含有DNA小溝烷化劑和交聯劑的抗體偶聯藥物 448
16.5 抗體偶聯藥物的展望 450
參考文獻 451
第17章 端粒酶的抑制：前景、進展和潛在的缺陷 453
17.1 引言 453
17.1.1 端粒 453
17.1.2 逃避衰老和實現永生化 455
17.1.3 端粒酶組分 455
17.1.4 端粒酶機制 456
17.1.5 端粒酶結構 457
17.1.6 端粒酶逆轉錄酶 457
17.1.7 端粒酶RNA 458
17.2 端粒酶抑制劑的潛在問題 458
17.2.1 滯后階段 458
17.2.2 對表達端粒酶的體細胞的影響 459
17.2.3 端粒酶抑制劑的耐藥性 459
17.3 通過小分子藥物直接抑制端粒酶 460
17.3.1 端粒酶活性與端粒長度動力學實驗 460
17.3.2 經典核苷類逆轉錄酶抑制劑對端粒酶的抑制 462
17.3.3 BIBR1532，非核苷類端粒酶抑制劑 464
17.3.4 GRN163L，反義寡核苷酸抑制劑 465
17.4 使G-四鏈體穩(wěn)定的分子間接抑制端粒酶活性 467
17.4.1 G-四鏈體配體的親和性和特異性 469
17.4.2 抑制端粒酶與縮短端粒 471
17.4.3 G-四鏈體配體使端粒脫帽 471
17.4.4 對癌細胞的特異性超過正常細胞 472
17.4.5 不同構象的G-四鏈體的特異性 473
17.4.6 端粒G-四鏈體靶向化合物的臨床前研究 474
17.5 展望 474
參考文獻 475
第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制劑的發(fā)現及發(fā)展 488
18.1 B-Raf激酶信號轉導 488
18.2 B-RAF的結構和調控 491
18.3 索拉非尼（NEXAVAR或BAY43-9006） 492
18.3.1 索拉非尼的發(fā)現 492
18.3.2 B-RAF中索拉非尼的結構 493
18.3.3 索拉非尼的生物學 494
18.3.4 索拉非尼的臨床療效 495
18.4 RAF265 496
18.4.1 RAF265的發(fā)現 496
18.4.2 在B-RAF中 RAF265的結構 496
18.4.3 RAF265的臨床療效 497
18.5 LGX818 498
18.6 維羅非尼（ZELBORAF或PLX4032） 498
18.6.1 維羅非尼的發(fā)現 498
18.6.2 維羅非尼在B-RAF中的結構 499
18.6.3 維羅非尼的生物學 501
18.6.4 維羅非尼的臨床作用 502
18.7 達拉菲尼（TAFINLAR或GSK2118436） 505
18.7.1 SB-590885的發(fā)現 505
18.7.2 達拉菲尼的發(fā)現 506
18.7.3 達拉菲尼在基因結構的研究 509
18.7.4 達拉菲尼的生物學研究 510
18.7.5 達拉菲尼臨床療效的研究 511
18.8 XL281（BMS-908662） 513
18.9 耐藥機制研究 513
18.9.1 獲得性耐藥性 513
18.9.2 組合療法 515
18.10 結論 516
參考文獻 517


第三篇 抗腫瘤藥物在臨床中的實現 521
第19章 抗腫瘤藥物發(fā)現和研發(fā)中失敗的模式 523
19.1 引言 523
19.2 臨床研發(fā)中的問題 524
19.2.1 臨床Ⅰ期 524
19.2.2 臨床Ⅱ期 530
19.2.3 臨床Ⅲ期 531
19.3 結論 533
參考文獻 533
第20章 抗癌藥物注冊與監(jiān)管：當前挑戰(zhàn)與對策 536
20.1 引言 536
20.2 美國的監(jiān)管框架 537
20.2.1 美國的咨詢過程 538
20.2.2 美國的孤兒藥 539
20.2.3 突破療法 539
20.2.4 兒科 539
20.3 歐盟的監(jiān)管框架 540
20.3.1 歐盟批準方案 541
20.3.2 歐盟的孤兒藥 544
20.3.3 兒科藥品 545
20.4 當前問題和抗癌藥品監(jiān)管的未來方向 546
20.4.1 自適應許可 548
20.4.2 治療劑和伴隨診斷的共同開發(fā) 549
20.4.3 兩個或多個腫瘤產品組合試驗 550
20.5 結論 552
參考文獻 553


詞匯表 555
索引 559