藥物立體化學

第一篇基 礎 知 識
第一章分子結構和對稱性1
第一節(jié)藥物分子結構中鍵的幾何性1
一、碳碳單鍵、雙鍵、叁鍵的幾何性1
二、自由基、碳負離子、碳正離子鍵的幾何性2
三、卡賓r—c—r′中鍵的幾何性3
四、由氧、硫、氮形成的化學鍵的幾何性3
五、鍵角，鍵長4
六、范德瓦耳斯半徑和非鍵合原子間的相互作用5
第二節(jié)對稱類型——點群6
一、cn點群7
二、dn點群7
三、cs點群7
四、sn點群8
五、cnv點群8
六、cnh點群8
七、dnd點群8
八、dnh點群9
第三節(jié)分子變形和張力9
第四節(jié)表示分子立體形象的方法10
第二章構象和構象分析12
第一節(jié)無環(huán)體系的構象和構象分析12
一、乙烷系12
二、正丁烷系13
三、不飽和系統(tǒng)14
四、構型平衡中的構象分析15
第二節(jié)環(huán)己烷系構象和構象分析16
一、環(huán)己烷16
二、取代環(huán)己烷17
三、六元不飽和環(huán)和雜環(huán)系18
第三節(jié)四元、五元以及七元環(huán)系的構象20
一、環(huán)丁烷20
二、環(huán)戊烷21
三、環(huán)庚烷21
第四節(jié)一些稠多環(huán)系的構象22
一、十氫萘的構象22
二、全氫菲和甾體化合物構象23
第五節(jié)用二面角分析環(huán)系統(tǒng)24
第三章立體異構27
第一節(jié)立體異構的分類27
第二節(jié)手性和手性因素29
一、手性中心29
二、手性軸31
三、手性平面32
第三節(jié)構型及其標記32
一、絕對構型及其標記32
二、相對構型及其標記36
第四節(jié)前手性概念及其標記38
一、前手性概念38
二、前手性的標記39
第五節(jié)對映體、非對映體、外消旋體39
一、對映體的特性39
二、非對映體特性40
三、外消旋體特性40
四、 外消旋體拆分41 第二篇藥物分子構型測定
第四章構型測定的化學法和測定旋光法45
第一節(jié)化學法45
一、轉化成已知構型的化合物45
二、erythrothreo、cistrans等相對構型的測定49
三、基于不對稱合成的構型分配50
四、基于動力學拆分原理51
五、基于部分外消旋化合物的方法52
第二節(jié)測定旋光法53
一、摩爾旋光比較的方法53
二、brewster’s原子不對稱和構象不對稱規(guī)則57
第五章構型測定的紫外、紅外、核磁共振及手性光譜法70
第一節(jié)紫外光譜、紅外光譜、核磁共振光譜法70
一、紫外光譜70
二、紅外光譜71
三、1hnmr譜79
第二節(jié)手性光譜84
一、旋光譜84
二、圓二色散譜92
第六章構型測定的激子手性方法102
第一節(jié)基本原理102
第二節(jié)用于激子手性方法的常見色群103
一、鄰二醇系統(tǒng)103
二、氨基醇和二胺類106
三、稠環(huán)芳烴106
四、共軛二烯，共軛烯酮、酯和內酯106
五、其他取代苯系色群107
第三節(jié)應用實例107
一、二醇類107
二、氨基醇和二胺系統(tǒng)115
三、三醇類115
四、多元醇117
五、多烯和有關色群118
六、手性螺烷類118
七、含有一個多烯色群的化合物119
八、含有一個烯酮或二烯色群的化合物120
九、烯丙醇類121 第三篇藥物合成中的立體選擇性
第七章化學反應中的立體選擇性123
第一節(jié)原料選擇性123
一、原料非對映選擇性123
二、原料對映選擇性和動力學拆分124
第二節(jié)產(chǎn)物選擇性125
一、立體異構體形成125
二、產(chǎn)生立體選擇性的方法127
第三節(jié)立體選擇性反應的動力學和熱力學130
第八章立體選擇性催化氫化和還原132
第一節(jié)立體選擇性催化氫化132
一、立體選擇性均相催化氫化（stereoselective homogeneous catalytic
hydrogenations）132
二、立體選擇性多相催化氫化（stereoselective heterogeneous catalytic
hydrogenations）142
三、立體選擇性轉移氫化（stereoselective transfer hydrogenation）145
第二節(jié)立體選擇性還原150
一、用手性四氫鋁鋰還原150
二、用手性硼烷還原151
三、用手性1,4二氫吡啶還原155
參考文獻155
第九章立體選擇性氧化157
第一節(jié)功能化烯烴（functionalized olefins）對映選擇性環(huán)氧化157
一、 α，β不飽和酮的環(huán)氧化157
二、丙烯醇型化合物的環(huán)氧化158
第二節(jié)非功能化烯烴（unfunctionalized olefins）對映選擇性環(huán)氧化160
一、 催化劑的發(fā)現(xiàn)160
二、催化劑的設計和發(fā)展160
三、應用實例163
第三節(jié)烯烴的不對稱羥基化和其他166
一、烯烴的不對稱雙羥基化及氨羥基化166
二、硫醚立體選擇性氧化成亞砜173
三、 羰基化合物對映選擇性α氧化176
參考文獻177
第十章飽和羰基化合物立體選擇性加成179
第一節(jié)醛的立體選擇性加成179
一、氰化氫加成的對映選擇性179
二、烴基加成的對映選擇性179
第二節(jié)亞胺與酮的立體選擇性加成188
一、亞胺中碳氮雙鍵的立體選擇性加成188
二、腙中碳氮雙鍵的不對稱加成191
三、酮羰基的立體選擇性加成192
參考文獻196
第十一章α，β不飽和羰基化合物立體選擇性加成和michael反應198
第一節(jié)α，β不飽和羰基化合物的立體選擇性加成198
一、對映選擇性烴基1,4加成198
二、對映選擇性α，β烯酮烴基1,2加成202
三、硝基乙烯的不對稱烴基加成203
四、芳基對α，β環(huán)己烯酮的不對稱1，4加成203
五、氰基對α，β不飽和酰亞胺的1，4不對稱加成205
六、o烴基羥胺對烯酮的對映選擇性加成206
第二節(jié)對映選擇性michael反應207
一、α，β不飽和酮的對映選擇性michael加成207
二、α，β不飽和酸衍生物的對映選擇性michael加成211
三、對映選擇性mukaiyamamichael反應211
參考文獻213
第十二章立體選擇性aldol 反應、mannich反應215
第一節(jié)立體選擇性aldol反應215
一、 aldol反應的立體化學因素215
二、酮（酯）和醛的對映選擇性aldol加成216
三、對映選擇性醛醛aldol反應224
第二節(jié)立體選擇性雜aldol反應225
一、 硝基烷烴和醛的對映選擇性aldol反應225
二、硝基烷烴和醛亞胺的直接對映選擇性加成反應227
三、α酮酸酯、醛和偶氮二酸酯的對映選擇性aldol型反應227
四、醛和醛亞胺的對映選擇性aldol型加成228
第三節(jié)立體選擇性mannich反應與α羥基酮的不對稱mannich反應229
一、立體選擇性mannich反應229
二、α羥基酮的不對稱mannich反應231
參考文獻232
第十三章周環(huán)反應和σ遷移重排233
第一節(jié)對映選擇性dielsalder反應233
一、采用手性輔基233
二、采用手性催化劑234
第二節(jié)對映選擇性其他環(huán)加成反應241
一、對映選擇性［3+2］環(huán)加成241
二、對映選擇性1，3偶極環(huán)加成242
三、立體選擇性［2+2］環(huán)加成——β內酰胺環(huán)的合成244
四、對映選擇性的烯反應247
第三節(jié)σ遷移重排250
一、［3，3］σ遷移重排250
二、 ［2，3］σ遷移重排252
參考文獻253 第四篇藥物手性與生物活性及藥代動力學
第十四章藥物手性與生物活性255
第一節(jié)手性藥物的類型255
一、藥理活性歸因于單一異構體（優(yōu)對映體）256
二、兩個對映體有近似定性和定量的藥理活性256
三、兩對映體具有活性類似，但強弱不同的藥理作用257
四、兩個對映體具有不同的藥理作用258
五、兩個對映體具有相反的藥理作用259
六、一個對映體起主要藥理作用，另一個對映體是毒副作用的作俑者259
第二節(jié)手性藥物的生物效應260
一、Ⅰ類效應（pfeiffer’s規(guī)則）260
二、Ⅱ類效應261
三、Ⅲ類效應261
四、Ⅳ類效應261
五、Ⅴ類效應262
六、Ⅵ類效應262
參考文獻263
第十五章藥物手性與藥代動力學264
第一節(jié)手性藥物的吸收和分布264
一、手性藥物的吸收264
二、手性藥物分布264
第二節(jié)手性藥物代謝266
一、手性藥物代謝的底物選擇性266
二、前手性藥物代謝的產(chǎn)物選擇性268
三、手性藥物代謝的底物產(chǎn)物選擇性268
四、手性藥物兩個對映體代謝轉化268
五、手性藥物兩個對映體代謝相互作用269
六、手性藥物兩個對映體和其他藥物的代謝相互作用270
七、手性藥物代謝立體選擇性和毒副作用270
參考文獻271
中文索引272
英文索引277